Китайские исследователи создали атлас стареющего гиппокампа

1 августа 2021

В журнале Protein & Cell появилась публикация, в которой китайские ученые подробно рассматривают транскриптом (совокупность РНК, получаемых от всех активных генов) каждого из 12 типов клеток гиппокампа – области мозга, ответственной за формирование воспоминаний. Более того, молекулярный атлас стареющего гиппокампа уже есть в свободном доступе.

Credit: public domain

Гиппокамп представляет собой сложную структуру с весьма неоднородным клеточным составом. Традиционные методы исследования не позволяют определить точные молекулярные регуляторные сети различных типов клеток, которые запускают процесс старения. Ситуация осложняется еще и тем, что по этическим соображениям достать образцы ткани гиппокампа у здоровых людей различных возрастов невозможно. Все это несколько ограничивает наше понимание того, как гиппокамп стареет на молекулярном уровне, хотя эти знания бы сильно пригодились в разработке терапевтических мишеней от возрастных нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера.

Выход есть – использование модельных животных, причем, максимально близко стоящих по ветке эволюции к человеку. Таковыми удачными моделями считаются нечеловекообразные приматы. Китайские исследователи пошли именно по этому пути.

Используя ткани мозга приматов разных возрастов, ученые из Института зоологии Китайской академии наук и больницы Сюаньву Столичного медицинского университета создали первый одноядерный транскриптомный атлас старения гиппокампа. Причем, они смогли построить молекулярный механизм его функционального ухудшения с возрастом и сделали эти данные открытыми, предоставив ценный ресурс для других исследователей, которые, опираясь на эти данные смогут искать новые потенциальные терапевтические мишени для нейродегенераций.

Этапы исследования: фенотипический анализ окрашенных срезов с помощью микроскопии; биоинформатический анализ. Credit: Hui Zhang et al / Protein & Cell 2021

Созданный исследователями «ландшафт» состоит из профилей экспрессии генов 12 основных типов клеток гиппокампа, включая нервные стволовые клетки, промежуточные клетки-предшественники (transient amplified progenitor cells, TAPC), незрелые нейроны, возбуждающие/тормозящие нейроны, олигодендроциты и микроглию.

Авторы пишут, что в гиппокампе приматов с возрастом накапливается множество повреждений, включая геномную и эпигеномную нестабильность, потерю протеостаза (постоянства белкового состава клетки), а также усиление локального нейровоспаления. Среди всех клеток в наибольшей степени патологически изменялись при старении TAPC и микроглия. В них больше всего проявлялись своей активностью гены, связанные со старением, и гены, дающие высокий риск развития нейродегенеративных заболеваний.

Типы клеток и типы изменений, происходящих с возрастом: гетерохроматическая эрозия, генетическая нестабильность, внутриклеточные агрегаты белков, агрегаты бета-амилоида в цитоплазме, воспаление, остановка деления клеток с нарушенной ДНК (сенесценция), нейрогенез, нейрональные функции. Credit: Hui Zhang et al / Protein & Cell 2021

Углубленный анализ экспрессии генов во время нейрогенеза (появления новых нервных клеток из клеток-предшественников) выявил, во-первых, нарушение деления TAPC, и, во-вторых, нарушение функций нейронов, отвечающих за регуляцию нейрогенеза в гиппокампе пожилых животных. Кроме того, ученые смогли выявить факторы, повышающие «враждебность» микроокружения для нейрогенеза в пожилом гиппокампе, а именно повышенную провоспалительную активность микроглии и олигодендроцитов (интересно, что не астроцитов, как было показано в других работах), а также нарушенные пути свертывания в старых эндотелиальных клетках, которые выстилают сосуды изнутри.

Все эти факторы, считают исследователи, могут усугубить снижение интенсивности нейрогенеза в гиппокампе постаревшего мозга и привести к дальнейшему снижению когнитивных функций и возникновению нейродегенеративных заболеваний.

Текст: Анна Хоружая

Single-nucleus transcriptomic landscape of primate hippocampal aging by Hui Zhang et al in Protein & Cell (2021). https://doi.org/10.1007/s13238-021-00852-9