Мы продолжаем наши нейрообзоры. Из февральского выпуска Nature Neuroscience за 2023 год мы пополним свои знания о патогенезе болезни Альцгеймера; узнаем, что появилась новая потенциальная вакцина от SARS-CoV-2, которая, возможно, сможет защитить мозг; выделим для себя много нового из области когнитивной нейронауки; выясним тонкую (более-менее) работу сетей нейронов, которые помогают нам обрабатывать информацию и принимать решения; а также узнаем, как определять зависимости по нейромаркерам.
Клеточная нейронаука и заболевания нервной системы
Как посттрансляционные модификации нормального белка регулируют размножение патологического при α-синуклеинопатиях
Нейродегенеративные заболевания группы α-синуклеинопатий – это болезни, при которых из-за накопления внутри клеток неправильно свернувшихся вариантов белка α-синуклеина (α-Syn) со временем нарушаются функции тканей. К таковым относится болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия, а также половина случаев болезни Альцгеймера.
Один из компонентов размножения патологических белков, как предполагается, сводится к трансформации нормального, растворимого α-Syn как субстрата. Его потенциальная регулирующая роль в амплификации патологического α-Syn пока не исследована. Исследователи предположили, что многочисленные посттрансляционные модификации (ПТМ), обнаруживающиеся в растворимом α-Syn могут модулировать взаимодействие между патологическим и нормальным α-Syn, что, в свою очередь, может регулировать усиление патологического α-Syn и модулировать процесс передачи агрегата α-Syn. В своем исследовании на культивируемых клетках они показали, что ПТМ нормального α-Syn резко влияет на размножение его патологической формы. К примеру, ацетилирование модифицировало патологическую передачу α-Syn сайт- и конформационно-специфическим образом, а фосфорилирование модулировало затравочные свойства патологического α-Syn.
Post-translational modifications of soluble α-synuclein regulate the amplification of pathological α-synuclein by Zhang S. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01239-7.
Новая потенциальная вакцина обеспечила полную защиту головного мозга от (но пока только у мышей).
Известно, что SARS-CoV-2, который, в первую очередь, вызывает заболевания респираторной системы, поражает также и нервную, приводя к нейропатологическим изменениям, в том числе переходящим в хроническую форму. Вакцины, разработанные в разгар пандемии, и в настоящее время используются для массовой вакцинации, но не известно, способны ли они предотвратить распространение вируса в ЦНС и обеспечить защиту от повреждения головного мозга.
Исследователи из Испании ранее демонстрировали новую версию вакцины против SARS-CoV-2, основанную на модификации вируса коровьей оспы (modified vaccinia Ankara, MVA), который способен синтезировать S-белок SARS-CoV-2 человека (названа MVA-CoV2-S). Этот кандидат на вакцину вызывал у зараженных мышей, хомяках и макаках-резусах устойчивый и долговременный иммунитет и полностью предотвращал заболеваемость, смертность, репликацию вируса, патологические изменения и цитокиновый шторм (особую системную воспалительную реакцию) в легких. Теперь же исследователи решили проверить, способна ли MVA-CoV2-S защитить мышей от церебральной инфекции. Результаты нового тестирования показали, что 1-2 дозы этого потенциального кандидата на вакцину обеспечили полную защиту головного мозга мышей, предотвратив репликацию SARS-CoV-2 во всех его областях. Защита действовала даже после повторного заражения вирусом.
Full protection from SARS-CoV-2 brain infection and damage in susceptible transgenic mice conferred by MVA-CoV2-S vaccine candidate by Villadiego J. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01242-y.
Модели нейросетей и нейронное кодирование
Геометрия осязания в соматосенсорной коре грызунов
Сенсорные сигналы, которые мы получаем от взаимодействия с физическими объектами в мире, позволяют нам составлять о нем некоторое представление. Обработка поступающей сенсорной информации, которая производится в соматосенсорной коре, может представлять собой как простое линейное (к примеру, в задаче на определение удаленности объекта) или сложное нелинейное декодирование (например, когда нам нужно определить форму объекта), которое требует не только простой суммации тактильной обратной связи от пальцев, но и обобщения многочисленных вариантов сенсорного опыта. Соответственно, выполняющие обработку этой информации нейроны часто кодируют сильно разнородные нелинейные функции нескольких переменных задачи, что является признаком многомерной геометрии. Но, может быть, для распознавания формы будет достаточно простого линейного декодирования? И будет ли нейронный код отражать сложность задачи?
Для ответа на эти вопросы исследователи изучили репрезентативную геометрию в соматосенсорной коре мышей, обученных сообщать о кривизне объектов, к которым прикасаются их усы. Оказалось, что такая задача может быть решена простым линейным интегрированием вискерных признаков, а линейный декодер вполне хорошо способен предсказать решения животных. Однако нейронная активность в соматосенсорной коре оказалась дезорганизованной, что отражает нелинейную интеграцию пространственно-временных характеристик сенсорных входов. Отсутствие организации на уровне отдельных нейронов побудило исследователей проанализировать репрезентативную геометрию, которая определяется набором расстояний между всеми точками в пространстве активности популяции нейронов, которые представляют различные сенсорные стимулы. Они обнаружили, что разные контакты усов представляют собой распутанные переменные, представленные в приблизительно ортогональных подпространствах пространства нейронной активности. Эта геометрия позволяет линейному считыванию данных выполнять широкий класс задач различной сложности без ущерба для способности обобщать новые ситуации.
The geometry of cortical representations of touch in rodents by Nogueria R. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01237-9.
Моделирование многозадачности мозга человека
Человек в своей повседневной деятельности выполняет множество задач, требующих вовлечения когнитивных функций (мышления, памяти, внимания и др.). И хотя на сегодняшний день из экспериментов по изучению когнитивных функций мы получили много информации для их регионального картирования в структурах мозга, все же остается неясной его организационная вычислительная и функциональная архитектура. Не вполне понятно, за счет каких процессов мозг человека способен к многозадачному познанию.
Одним из ведущих подходов к исследованию структуры представления задач внутри и между областями коры является анализ репрезентативного сходства. Этот метод позволяет измерить геометрические свойства репрезентации задач в определенной области мозга путем сравнения сходства многомерных активаций в разных условиях задачи. Этот же подход использовался в текущей работе. Здесь исследователи изучили репрезентации многозадачности в корковой иерархии и то, как модели искусственных нейронных сетей могут аппроксимировать эти представления. С помощью фМРТ исследователи охарактеризовали геометрию и топографию репрезентаций в коре головного мозга человека во время выполнения 26 когнитивных задач. После этого, чтобы исследовать вычислительные принципы, с помощью которых можно было бы воспроизводить мозгоподобные репрезентации, на многозадачной активности мозга они обучили модели многослойных нейронных сетей преобразовывать эмпирические визуальные представления в двигательные.
Организация сжатия, а затем расширения в моделях возникла исключительно в режиме обучения с богатыми признаками, который связан с изученными представлениями, устойчивыми к шуму. Этот режим создавал иерархически структурированные представления, подобные тем, что имеются в мозгу.
Multitask representations in the human cortex transform along a sensory-to-motor hierarchy by Ito T. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01224-0.
Остаточная динамика нейронов в изучении поведения
Восприятие, принятие решений и результирующие действия отражают вычисления, которые производятся большими популяциями взаимосвязанных нейронов. Определение природы этих взаимодействий из записей нейронной активности – ключевой шаг к раскрытию нейронных вычислений, лежащих в основе поведения. Однако вывод о природе рекуррентной динамики по частичным записям нейронной цепи сопряжен со значительными трудностями.
Исследователи показывают, что некоторые проблемы можно преодолеть с помощью детального анализа динамики остаточной активности нейронов – изменчивости от испытания к испытанию вокруг средней траектории нейронной популяции для заданного условия задачи. Остаточная динамика в префронтальной коре макаки в перцептивной задаче принятия решений на основе саккад выявляет повторяющуюся динамику, которая зависит от времени, но неизменно стабильна. Также динамика предполагает, что ярко выраженная вращательная структура в траекториях префронтальной коры во время саккад управляется входами из вышестоящих областей. Свойства остаточной динамики ограничивают возможный вклад префронтальной коры в принятие решений и генерацию саккад и предлагают путь к полной характеристике распределенных нейронных вычислений с крупномасштабными нейронными записями и целенаправленными причинными возмущениями.
Residual dynamics resolves recurrent contributions to neural computation by Galgali A. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01230-2.
Сенсорные процессы
Низкоразмерные сигналы, связанные с поведением, как основа вызванной звуками активности первичной зрительной коры
Многие исследования полагают, что все сенсорные области коры способны реагировать на стимулы нескольких модальностей. Так, к примеру, активность зрительной коры может порождаться не только визуальными образами, но и звуками. Исследователи рассмотрели возможное альтернативное объяснение этих мультисенсорных сигналов, основанное на низкоразмерных изменениях внутреннего состояния и поведения, которые оказывают сильное влияние на сенсорные области. Чтобы проверить эту гипотезу авторы работы записали ответы сотен нейронов первичной зрительной коры мыши на аудиовизуальные стимулы, одновременно снимая мышь на камеру, чтобы оценить двигательную активность, вызванную звуками.
Активность, вызванная звуками, оказалась стереотипной для нейронов и для самих мышей. Она не зависела от проекций слуховой коры и напоминала активность, вызванную гиппокампом, который получает мало прямого аудио сигнала. Более того, она не зависела от прямых проекций слуховой коры и тесно коррелировала с необученными движениями, вызываемыми звуками. Эти движения были мелкими, но специфическими для каждого звука и стереотипными в испытаниях и у мышей. Таким образом, нейронная активность, которая, по-видимому, является мультисенсорной, может просто возникать из низкоразмерных сигналов, связанных с внутренним состоянием и поведением.
Behavioral origin of sound-evoked activity in mouse visual cortex by Bimbard C. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01227-x.
Нейронные контуры
Как мозг запоминает страшные события
Считается, что приобретение зависимых от контекста воспоминаний требует участия гиппокампа, как области головного мозга, ответственной за перевод воспоминаний из кратковременной памяти в долговременную. Кодирование воспоминаний о страхе запускает в этой структуре специфическую синаптическую пластичность. Исследования показывают, что в консолидации отдаленных воспоминаний ключевую роль играют нейроны медиальной префронтальной коры и передней поясной коры. Однако все же синаптические субстраты отдаленных контекстуальных воспоминаний оставались неизвестными.
Исследователи продемонстрировали, что у мышей консолидация отдаленных контекстуальных воспоминаний о страхе была непосредственно связана с усилением возбуждающих связей между префронтальными кортикальными энграммными нейронами, активными во время обучения и реактивированными во время воспоминаний об отдаленных воспоминаниях. В то же время исчезновение отдаленных воспоминаний эти синапсы ослабляет. Эта специфичная для синапсов пластичность была зависима от транскрипционного фактора CREB и требовала устойчивых сигналов гиппокампа, которые ретросплениальная кора могла передавать в префронтальную кору. Более того, нейроны энграммы префронтальной коры были тесно связаны с другими нейронами префронтальной коры, рекрутируемыми во время удаленного воспроизведения памяти.
Neocortical synaptic engrams for remote contextual memories by Lee J-H et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01223-1.
Половые различия в процессах принятия решений
Животные постоянно выбирают вид поведения на основе предыдущего опыта совершенных ими действий и полученных результатов. Несмотря на то, что некоторые исследования сообщают о существовании различий в поведении при принятии решений между мужчинами и женщинами, нейронные субстраты, лежащие в основе таких различий, остаются в значительной степени неизвестными. Ограниченные знания в этой области связаны с тем, что в основном исследования по неврологии сосредотачиваются на мужчинах.
Чтобы восполнить существующие пробелы, исследователи обучили мышей выполнять задачу, в которой они регулировали как свой выбор от попытки к попытке, так и свою мотивацию участвовать в задаче, используя недавний опыт. Хотя выбор между полами оказался одинаков, у самок мотивация для участия в задаче модулировалась ценностью действия сильнее, чем у самцов. Также в этом эффекте исследовалась роль нейронов передней поясной коры (АСС), дающих проекции в дорсомедиальное полосатое тело (DMS). Было обнаружено, что подавление активности этих нейронов повышает мотивацию к выполнению задачи и устраняет зависимость мотивации от ценности прежде всего у самок. Кроме того, у самок обнаружилась более значимая репрезентация негативных (невознаграждаемых) результатов, а также большее количество нейронов ACC-DMS было активно, когда значение выбранного варианта было слабым. Репрезентация каждого выбора была одинаковой для обоих полов.
A neural substrate of sex-dependent modulation of motivation by Cox J. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01229-9.
Когнитивная и вычислительная нейронаука
О двух разных популяциях клеток времени гиппокампа у летучих мышей
У животных навигация и эпизодическая память обеспечиваются точным кодированием временных последовательностей. Этот процесс происходит в специальных клетках времени гиппокампа, которые обнаруживаются как у грызунов, так и у человека. Эти нейроны кратковременно и последовательно возбуждаются в определенные моменты времени. И хотя клетки времени образуют временные последовательности, неизвестно, представляют ли они время в различных пространственных контекстах, кодируют ли контекстно-зависимый опыт. Исследования сообщают о «перенастройке» клеток времени в разных контекстах, например, при различном поведении. Кроме того, хотя у грызунов, летучих мышей и людей были обнаружены социально-пространственные представления, ничего не известно о том, как мозг кодирует время в социальной ситуации. Исследователи изучили нейронные репрезентации времени для себя и других в различных пространственных контекстах.
Они обнаружили клетки времени у летучих мышей, которые находились в неподвижном состоянии на платформах для отдыха и идентифицировали две популяции клеток собственного времени. Ячейки контекстуального времени оказались очень избирательны по отношению к пространственному контексту и, таким образом, могли участвовать в кодировании эпизодической информации (что, где и когда). Ячейки чистого времени демонстрировали надежную временную настройку, которая была инвариантна к местоположению и контексту и, таким образом, могла представлять прошедшее время как таковое, что, как мы предполагаем, может поддерживать восприятие интервального времени. Изучая нейронные реакции после момента приземления другой летучей мыши в задаче социальной имитации, исследователи обнаружили клетки времени, которые кодировали временные последовательности, соответствующие приземлению другой летучей мыши. Предполагается, что эти разнообразные временные коды могут поддерживать восприятие временных интервалов, эпизодическую память и временную координацию между собой и другими.
Contextual and pure time coding for self and other in the hippocampus by Omer D. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01226-y.
Спонтанные движения не мешают декодировать когнитивные сигналы в коре головного мозга
Чтобы оценить связь между когнитивным и двигательным компонентами поведения, эксперименты по когнитивной нейрофизиологии обычно ограничиваются отслеживанием специальных движений, которые требуется совершить для решения задачи, или движений глаз. В исследованиях на приматах для этих целей обезьян сажают в специальный удерживающий стул, чтобы отсеять ненужную для эксперимента двигательную активность. Однако обезьяны, выполняющие когнитивные задачи, все же двигаются внутри этого фиксатора, причем иногда таким образом, что это коррелирует с реакцией, которую они должны осуществить. Это наблюдение напоминает ерзание у людей, например, поднятие бровей, когда человек что-то вспомнил, или наклон головы при оценке вариантов выбора.
Недавние данные, полученные на мышах, указывают на то, что неконтролируемые движения нельзя игнорировать при попытке объяснить нейронную активность. Визуализация кальция в масштабах всего мозга грызунов показала, что эти неинструктированные движения составляют большую часть измеренной нейронной дисперсии, и что многие из этих движений соответствуют событиям задачи. Применимы ли подобные выводы по отношению к приматам?
Чтобы изучить этот вопрос, исследователи сделали записи активности нейронов префронтальной коры движущихся обезьян во время выполнения ими когнитивной задачи, охарактеризовали движения глаз, головы и тела с помощью видеоотслеживания. В ходе эксперимента исследователи обнаружили множество движений, выходящих за рамки инструкции, но тем не менее, динамические изменения положения тела и поля зрения не стирали настройку отдельных нейронов на задачу, и когнитивные репрезентации все еще можно было точно декодировать из активности нейронного ансамбля на основе одной попытки. Создание или устранение спонтанных движений с помощью подголовника и манипуляций с заданиями не оказало заметного влияния на нейронные реакции. Однако модели кодирования показали, что неконтролируемые движения объясняют нейронную изменчивость в той же степени, что и переменные задачи, причем большинство движений связаны с событиями задачи.
Neural cognitive signals during spontaneous movements in the macaque by Tremblay S. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01220-4.
Дрейф репрезентативных полей
Эксперименты показывают, что нейронная активность в областях коры, которые необходимы для выполнения определенных задач, подвергается непрерывной реорганизации даже после того, как животные полностью усвоили и стабильно выполняют свои задачи поставленные задачи. Причины и функции этого «репрезентативного дрейфа» до сих пор не ясны.
Исследователи предположили, что репрезентативный дрейф может быть объяснен процессом обучения с зашумленной синаптической динамикой и вырождением возможных усвоенных репрезентаций. Если репрезентативных целей много, то есть если существует много оптимальных нейронных представлений входных стимулов, то шумовые синаптические обновления во время обучения заставят сеть исследовать пространство синаптических весов, которое соответствует (почти) оптимальным нейронным представлениям. Другими словами, нейронное представление будет дрейфовать в пространстве оптимальных представлений.
Исследователи проиллюстрировали эту идею и исследовали ее следствия в простых, биологически правдоподобных хеббовских/антихеббовских сетевых моделях репрезентативного обучения. Обнаружилось, что дрейфующие рецептивные поля отдельных нейронов могут характеризоваться скоординированным случайным блужданием с эффективными константами диффузии, зависящими от различных параметров, таких как скорость обучения, амплитуда шума и входная статистика.
Coordinated drift of receptive fields in Hebbian/anti-Hebbian network models during noisy representation learning by Qin S. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01225-z.
Поведение
Нейромаркер, позволяющий определить зависимость
Сильное желание можно рассматривать как предиктор возникновения зависимости и рецидивов, связанных с перееданием, азартными играми, употреблением наркотических веществ и другими неадекватными формами поведения. Тяга – основная черта расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Пока что не существует точных нейробиологических маркеров сильного влечения и остается неясным, сходны ли механизмы возникновения тяги по отношению к еде и наркотикам.
Для определения нейромаркера, предсказывающего интенсивность тяги к наркотикам и еде, ученые провели эксперимент с тремя исследованиями фМРТ и машинным обучением. Этот паттерн включил активность в вентромедиальной префронтальной и поясной коре, вентральный стриатум, височно-теменные ассоциативные области, медиодорсальном отделе таламуса и мозжечке. Также исследователи отмечают, что этот паттерн позволяет отличить зависимых от наркотиков от других с точностью 82%.
A neuromarker for drug and food craving distinguishes drug users from non-users by Koban L. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01228-w.
Обзорные статьи
Роль сигнальных путей в развитии патогенеза болезни Альцгеймера
Профилирование генетической информации отдельных клеток людей, находящихся в различных стадиях болезни Альцгеймера, показало, что деменция при болезни Альцгеймера включает сложное взаимодействие практически всех основных типов клеток мозга. Приняв во внимание проблемы, связанные с интерпретацией геномных исследований отдельных клеток, таких как общая необходимость профилирования отдельных ядер вместо отдельных клеток из архивной ткани мозга, исследователи в новой обзорной работе обсуждают как геномная информация из отдельных клеток расширяет существующие парадигмы патогенеза болезни Альцгеймера. Также они утверждают, что молекулярные нарушения в основных типах клеток сходятся на общих сигнальных путях, таких как обработка липидов, иммунный ответ и метаболическое перепрограммирование. Исследователи предполагают, что дальнейшее определение и манипулирование основными сигнальными узлами может создать новые возможности для терапевтического вмешательства.
Insights into Alzheimer’s disease from single-cell genomic approaches by Mitchell H. Murdock and Li-Huei Tsai. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01222-2.
Управление циклом сон-бодрствование
Хотя на протяжении веков сон считался неактивным состоянием, он включает в себя множество активных процессов, происходящих на клеточном, нейросетевом и организменном уровнях. За последнее десятилетие несколько ключевых технологических достижений, включая визуализацию кальция и оптогенетические и хемогенетические манипуляции, способствовали детальному пониманию функций различных популяций нейронов и цепей в регуляции цикла сна-бодрствования.
В новом обзорном исследовании ученые обсуждают недавний прогресс в этой области и обобщают текущее понимание схем, лежащих в основе запуска, поддержания и координации бодрствования, сна с быстрыми движениями глаз и медленного сна. Мы Исследователи предлагают модель деактивации для перехода в состояние сна, в которой необходимая для инициации нейромодуляторная среда достигается за счет повторяющихся действий, которые постепенно снижают бдительность к внешней среде и стимулируют нейромодуляторный тонус бодрствования. Также обсуждается и то, как мозговые процессы, связанные с терморегуляцией, голодом и страхом, пересекаются с цепями сна и бодрствования, чтобы контролировать возбуждение, и какие противоречия и нерешенные вопросы имеются в области изучения сна.
Neuro-orchestration of sleep and wakefulness by Sulaman B.A. et al. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01236-w.
Текст: Анна Удоратина
