Авторы новой работы, опубликованной в Nature, продемонстрировали, что в ходе миграции нейронов при развитии мозга в их геномной ДНК возникают повреждения ядерной оболочки и двуцепочечные разрывы, которые устраняются по пути негомологичного соединения концов. Ранее подобное поведение описывалось только для перемещающихся раковых клеток. Чаще всего двуцепочечные разрывы в нейронах возникают в области гетерохроматина.
Схема дифференцировки гранулярных нейронов в процессе развития мозжечка после рождения. EGL – внешний гранулярный слой, IGL – внутренний гранулярный слой, ML – молекулярный слой. Credit: Zhang Z, et al. / Nature 2026
Двуцепочечный разрыв – самое опасное повреждение ДНК, которое часто приводит к гибели клетки. В эукариотической клетке двуцепочечные разрывы могут восстанавливаться с помощью двух основных механизмов: негомологичного соединения концов, в ходе которого концы разрыва сшиваются друг с другом, и гомологичной рекомбинации, при которой утраченный фрагмент восстанавливается благодаря матрице – второй хромосоме.
В живом организме у мигрирующих клеток риск двуцепочечных разрывов особенно высок, так как из-за деформации ядра происходят повреждения ядерной оболочки, и это приводит к нарушению целостности ДНК. Авторы нового исследования изучили, что происходит с ядрами и ДНК мигрирующих нейронов на примере нейронов коры мозжечка шестидневных мышей. Именно они в первые три недели жизни мыши в ее мозжечке активно перемещаются.
Клетки коры мозжечка шестидневных мышей проанализировали с помощью мечения маркера двуцепочечных разрывов γH2AX, маркера пролиферации Ki-67 и маркера дифференцированных нейронов p27Kip1. Действительно, во многих нейронах нашлись двуцепочечные разрывы, но уровни γH2AX зависели от возраста мыши и области мозга. Ученые пришли к заключению, что разрывы получились в ходе миграции, и по ее окончании новых разрушений в ДНК нейронов не появлялось (к 30-му дню в мозжечке мыши γH2AX не выявлялся).
Дополнительные эксперименты подтвердили, что причиной разрывов был механический стресс, испытываемый при движении, причем повреждения ядерной оболочки не влияли на появление и устранение разрывов. Авторы исследования выяснили, что главная причина разрывов ДНК в мигрирующих клетках – торсионная деформация, которую обычно снимает топоизомераза II. В мигрирующих нейронах этот белок выявляется в больших количествах, но, по-видимому, он не всегда справляется со снятием напряжения с геномной ДНК.
Далее авторы показали, что двуцепочечные разрывы в нейронах успешно чинятся по пути негомологичного соединения концов, в котором главным действующим лицом выступает ДНК-лигаза LIG4, сшивающая концы разрыва. Детальное изучение геномов мигрирующих нейронов показало, что разрывы возникали в основном в области гетерохроматина (то есть неактивной ДНК).
Наконец, ученые получили мышей, в нейронах которых отсутствовала LIG4. До определенного момента животные развивались нормально, но постепенно у них развивалась двигательная дискоординация, нарушалось чувство равновесия и вообще проявлялись симптомы, которые свойственны пациентам с проблемами, затрагивающими мозжечок.
Изученный механизм дает понимание того, какие «трудности» испытывают растущие нейроны на пути к своей постоянной точке «размещения» и как на эти «трудности» можно потенциально влиять.
Текст: Елизавета Минина
Confined migration induces non-lethal DNA damage in developing neurons by Zhang Z, et al. Nature. 2026;654(8120):1098-1107.
DOI: 10.1038/s41586-026-10648-8.
