Нейронауки в Science и Nature. Выпуск 178: в молодой мозг белков из крови проникает больше, чем в стареющий

Ученые из США обнаружили, что в мозг молодых и здоровых мышей поступает больше переносимых с кровью белков, чем в мозг пожилых животных. Это открытие модет изменить наше понимание гематоэнцефалического барьера и того, как меняется его проницаемость с возрастом. Вполне возможно, что эти изменения и приводят к возрастному снижению когнитивных способностей. Подробности работы опубликованы в журнале Nature.

Механизм возрастных изменений в проникновении белков в мозг. а. У молодых мышей преобладающим способом проникновения в мозг является рецептор-опосредованный трансцитоз (транспорт в клетку), при котором определенные белки связываются с рецепторами и переходят из крови в мозг внутри везикул. Меньшую роль играет неспецифический трансцитоз. b. У старых мышей снижается общее количество поступающих в мозг белков. Неспецифический трансцитоз увеличивается, а рецептор-опосредованный трансцитоз снижается. Credit: Andrew C. Yang et. al. / Nature 2020

Вещества из кровеносных сосудов не могут напрямую проникать в мозг из-за существования гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Он необходим для поддержания правильной работы нейронов и для защиты нейронов от токсических веществ. Нарушения ГЭБ могут приводить к различным неврологическим заболеваниям, и можно было бы предположить, что его функционирование становится хуже при старении, но результаты статьи, опубликованной в Nature, говорят об обратном.

Исследователи показали, что барьер между кровью и мозгом «подтекает» сильнее, чем считалось ранее, и на самом деле довольно много белков проникает в мозг из плазмы крови. Причем с возрастом количество таких белков уменьшается. В то время как раньше ученые отслеживали проникновение в мозг инъецированных экзогенных белков (тех, которые не были синтезированы в организме), в новой статье исследователи маркировали эндогенные белки плазмы мыши и вводили их обратно.

Авторы пришли к заключению, что в молодом мозге преобладающий метод транспорта — это рецептор-опосредованный трансцитоз. В ходе него происходит связывание специфических белков с рецепторами плазматической мембраны эндотелиальных клеток. Эти рецепторы оказываются внутри везикул и транспортируются на другой конец клетки. У стареющих мышей значительно снижается скорость рецептор-опосредованного трансцитоза и возрастает противоположный ему неспецифический трансцитоз, когда большое количество разных, нужных и ненужных, белков плазмы проникает в мозг. Это может указывать на то, что старение изменяет способность мозга получать специфические сигналы из крови.

Авторы также идентифицировали гены, экспрессия которых в эндотелиальных клетках как положительно, так и отрицательно коррелирует с проникновением в мозг белков плазмы. Эти гены могут подсказать, какие именно рецепторы вовлечены в рецептор-опосредованный трансцитоз. Такие рецепторы могут впоследствие стать мишенями для доставки лекарств методом «троянского коня», в котором используются химерные белки, которые одной своей стороной связываются со специфическими трансмембранными рецепторами, а другой — с переносимым лекарством.

Например, авторы обнаружили, что экспрессия гена Alpl увеличивается в эндотелии сосудов мозга у старых мышей, а фармакологическое ингибирование, белка, кодируемого этим геном, усиливает рецептор-опосредованный трансцитоз с участием рецептора трансферрина, который часто используется для такой адресной доставки. Таким образом, это исследование приведет к улучшению эффективности доставки лекарств в клетки мозга у пожилых людей.

Текст: Настя Горшкова

Physiological blood–brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis by Andrew C. Yang et. al. in Nature. Published July 2020

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2453-z