Сможем ли мы лечить болезнь Паркинсона пересадкой клеток?

Болезнь Паркинсона – одна из самых распространённых нейродегенеративных болезней, главная причина которой заключается в отмирании дофаминергических нейронов чёрной субстанции. Клинически болезнь Паркинсона проявляется в двигательных расстройствах, нередко их сопровождают нарушения психики и деменция. Один из наиболее перспективных подходов к лечению болезни Паркинсона заключается в пересадке предшественников дофаминергических нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в базальные ганглии. Недавно в Nature Reviews Neuroscience вышел обзор, посвящённый различным аспектам клеточнозаместительной терапии болезни Паркинсона, в том числе и сложностям, которые придётся преодолеть на пути её внедрения в клиническую практику.


Первопричиной болезни Паркинсона является гибель дофаминергических нейронов чёрной субстанции, расположенной в вентральной части среднего мозга. Клинически  она проявляется прежде всего двигательными нарушениями – брадикинезией, тремором, ригидностью мышц, в некоторых случаях со временем добавляются недвигательные нарушения – деменция, психические отклонения. На клеточном уровне разрушение нейронов происходит из-за формирования скоплений белка α-синуклеина (телец Леви). Чаще всего первые признаки болезни начинают проявляться у людей старше 50 лет, и с возрастом болезнь неуклонно прогрессирует. Патологические изменения постепенно переходят и на периферическую нервную систему. Вероятнее всего, за развитие болезни ответственны генетические факторы в сочетании с влиянием окружающей среды. Примечательно, что эндофенотип болезни Паркинсона может существенно различаться у разных пациентов – даже состав белковых скоплений может быть различным.

Чаще всего при болезни Паркинсона назначают фармакологическое лечение, золотым стандартом которого является естественный предшественник дофамина леводопа. К сожалению, фармакологическое лечение чревато множеством проблем. Неспецифическое повышение уровня дофамина во всем головном мозге без временной и пространственной специфики, достигаемое за счет леводопы, чревато множеством серьёзных побочных эффектов, таких как дискинезия, галлюцинации и другие психиатрические проблемы. Кроме того, при долгом приёме леводопы зачастую снижается эффективность лечения по сравнению с тем, что было в начале употребления препарата. Наконец, леводопа снимает далеко не все симптомы болезни Паркинсона. В тех случаях, когда медикаментозное лечение не помогает или вызывает сильные побочные реакции, назначают инвазивное лечение в виде глубокой стимуляции мозга, которая нормализует работу базальных ганглиев и на время снимает двигательные проявления болезни Паркинсона. В США для клинической практики одобрен неинвазивный метод направляемой магнитным резонансом ультразвуковой аблации. Тем не менее, все эти способы лечения носят скорее симптоматический характер и не устраняют главную причину болезни – отмирание дофаминергических нейронов чёрной субстанции, которое со временем прогрессирует.

В одном отношении болезнь Паркинсона выгодно отличается (если так вообще можно говорить о неизлечимых недугах) от других нейродегенеративных расстройств, например, от болезни Альцгеймера. Если при болезни Альцгеймера происходит накопление амилоидных бляшек по всему мозгу, то при болезни Паркинсона гибнут нейроны одного вида в одном участке мозга, следовательно, есть конкретная точка приложения усилий, что несколько облегчает задачу поиска лечения. В настоящее время на стадии клинических испытаний находится стратегия генной терапии болезни Паркинсона, при которой с помощью прицельной инъекции вирусного вектора в субталамическое ядро индуцируется синтез нейромедиатора ГАМК, который способен подавлять неправильную активность нейронов. В других потенциальных способах лечения предлагается обеспечить защиту дофаминергических нейронов чёрной субстанции посредством прицельной доставки факторов роста или ввести гены синтеза дофамина в нейроны, которые в норме его не образуют, чтобы функционально компенсировать отмирание дофаминовых нейронов. Но самое привлекательное направление в лечении болезни Паркинсона – это восполнение популяции дофаминовых нейронов посредством подсадки новых клеток в чёрную субстанцию или базальные ганглии, которые получают из неё дофамин.

На самом деле, эта идея далеко не нова. Первые клинические испытания по подсадке предшественников дофаминергических нейронов, взятых из тканей человеческих эмбрионов, были проведены ещё 30 лет назад. Более того, некоторым пациентам была успешно проведена такая трансплантация. Однако с источником предшественников дофаминергических нейронов долгое время были большие сложности. Эмбриональные ткани, очевидно, не могут быть надёжным источником клеток для рутинной терапии ввиду ограниченности этого ресурса. Более того, стандартизация метода, использующего клетки из разных источников (разных зародышей), практически невозможна, поэтому правильно произвести дозирование количества клеток, которое необходимо подсадить данному пациенту, очень сложно.

Наконец, взятые из тканей зародыша клетки могут быть загрязнены нейронами другого типа, например, серотониновыми, что может привести к возникновению серьёзнейших побочных реакций. В качестве источника дофаминовых нейронов вместо зародышевых тканей предлагалось использовать нейроэндокринные хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников и дофаминовые клетки каротидных телец. Предлагалось также подсаживать пигментные клетки сетчатки как источник леводопы, однако подсадка клеток из других источников, отличных от эмбриональных тканей, оказалось крайне неэффективна: пересаженные клетки плохо приживались, выделяли недостаточно дофамина, быстро гибли и вообще приносили мало пользы. Наконец, не следует забывать о краеугольном камне любой пересадки органов от источника, генетически отличающегося от организма-реципиента – иммунном ответе. Хотя мозг традиционно считали иммунопривилегированной зоной, которая «отрезана» от иммунной системы и иммунных клеток, последние исследования показали, что это представление неверно. Была описана так называемая глимфатическая система и лимфатические узлы в пределах ЦНС, связанные с шейными лимфоузлами. Кроме того, при пересадке клеток в мозг нарушается целостность гематоэнцефалического барьера, что уже само по себе ставит под вопрос иммунопривилегированный статус головного мозга. Конечно, всегда остаётся возможность назначить пациенту иммунодепрессанты, однако ещё неизвестно, что легче переносить – побочные эффекты от подавления иммунитета или саму болезнь Паркинсона.

Новая глава в лечении болезни Паркинсона открылась, когда стало возможным получать из тканей взрослого пациента индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и заставлять их дифференцироваться в нейроны. На данный момент разработаны протоколы получения нейронов разных типов, в том числе и дофаминергических нейронов, из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Такие нейроны, по сути, можно получить из тканей самого пациента, поэтому они оказываются генетически идентичны ему и не вызывают иммунного ответа. Поскольку при получении дофаминовых нейронов из индуцированных стволовых клеток используется стандартный протокол, то они получаются примерно одинаковыми по свойствами, и протокол пересадки дофаминовых нейронов (то есть количество клеток, нужных для пересадки) тоже можно стандартизовать. В отличие от естественных источников, получение дофаминовых нейронов «в чашке» практически сводит на нет вероятность загрязнения нейронами другого вида при трансплантации. Наконец, производные индуцированных плюрипотентных стволовых клеток можно хранить в замороженном виде, что также облегчает работу с ними.

В 2018 году в Японии стартовали клинические испытания по хирургической пересадке предшественников дофаминовых нейронов в скорлупу мозга пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. В этом исследовании учёные ставят себе задачу по оценке безопасности такой трансплантации, а в последующих планируется оценить её эффективность как метода лечения. Несколько компаний уже анонсировали разработку коммерческих препаратов клеток, которые можно было бы использовать для трансплантации.

Чего же мы ожидаем от клеточнозаместительной терапии болезни Паркинсона? Скорее всего, она поможет убрать симптомы, которые непосредственно связаны с нехваткой дофамина и корректируются леводопой – прежде всего, двигательные нарушения. Вероятно, пациенты, которым была проведена пересадка клеток, смогут отказаться от медикаментозной поддержки. Остаётся открытым вопрос, как пересадка дофаминовых нейронов повлияет на симптомы болезни, не вызванные нехваткой дофамина напрямую. Неизвестно также, насколько хорошо они будут приживаться и каков будет результат лечения в долговременной перспективе. Стоит отметить, что посмертное изучение мозга пациентов, которым были подсажены предшественники дофаминовых нейронов из зародышевых тканей, показало, что в некоторых подсаженных нейронах все равно появлялись тельца Леви. Впрочем, они выявлялись не во всех подсаженных клетках и далеко не у всех пациентов, однако нельзя исключать возможность того, что пересаженные клетки со временем постигнет та же судьба, что и их предшественников. Что же касается интеграции пересаженных нейронов в ткань мозга-реципиента, то, как показали работы на крысиных моделях, подсаженные клетки превосходно включались в цепочки нейронов и успешно формировали синапсы с нейронами самого организма, которые поддерживались по меньшей мере в течение полугода.


Текст: Елизавета Минина

Parmar, M., Grealish, S., & Henchcliffe, C. (2020). The future of stem cell therapies for Parkinson disease. Nature Reviews Neuroscience.doi:10.1038/s41583-019-0257-7 

«Белок Паркинсона» оказался полезным для мозга

Учёные из Имперского колледжа Лондона выяснили, что белок альфа-синуклеин, который до этого считался ранним маркёром болезни Паркинсона, оказывается, важен для нормальной работы мозга. Мобилизуя нужное…

«Нейронный светофор» поможет понять болезнь Паркинсона

Новый метод прижизненной идентификации активности нейронов, чем-то напоминающий светофор, создали нейробиологи из Национального института наук о связи здоровья и окружающей среды, входящего в Национальные институты…

Активная половая жизнь замедляет течение болезни Паркинсона. У мужчин

В European Journal of Neurology вышла статья, в которой ученые из Италии сообщают о способе улучшения моторных и немоторных проявлений болезни Паркинсона у мужчин. Credit:…

Болезнь Паркинсона диагностируют по запаху кожи

Совершенно новый метод диагностики болезни Паркинсона на ранней стадии предложили исследователи из Университета Манчестера. Вероятно, это можно будет делать по изменению… запаха кожи. Британцев натолкнула…

Болезнь Паркинсона: день независаемости

Обычно в обыденном представлении болезнь Паркинсона – это в первую очередь тремор. Однако это не так. Для пациентов с болезнью Паркинсона часто характерно, например, «зависание»…

Болезнь Паркинсона: из кишечника в мозг

Исследователи из Института клеточной инженерии Университета Джонса Хопкинса опубликовали вчера в журнале Neuron, одном из топовых изданий в области нейробиологии, статью, в которой они экспериментально…

Где таится болезнь Паркинсона

Этот снимок вошел  в шортлист конкурса «Снимай науку для Википедии» 2018 года в категории «Микрофотография». На фотографии участника AnnaKolach запечатлена чёрная субстанция, также чёрное вещество (лат. Substantia nigra)…

«Паркинсон» и деморализация

Задумывались ли вы о том, как чувствуют себя люди с болезнью Паркинсона?  Давайте на минуту заглянем чуть глубже формальной диагностики и терапии, ведь это не…

Биофизики расшифровали подлинную структуру одного из самых многообещающих оптогенетических белков

Коллаборация ученых из Московского физико-технического института (МФТИ), Института структурной биологии Гренобльского университета и Европейского ускорительного комплекса в Гренобле (Франция), Юлихского исследовательского центра, Аахенского университета и…

Видео дня: ликбез по DBS

Сегодня в нашей традиционной вечерней рубрике вместо картинки дня видео, да не простое, а посвященное такому важному, необходимому, но все еще загадочному методу лечения болезни…

Возможно ли контролировать мозг всего парой клеток?

Команда нейробиологов из Колумбийского университета в Нью Йорке впервые показала, что поведение можно контролировать, активируя всего несколько клеток в коре головного мозга. Как им это…

Воспаление чёрной субстанции

Сегодня в нашей традиционной рубрике «Картинка дня» — конфокальный снимок воспаления в черной субстанции (мы помним, что гибель дофаминергических нейронов в этой области мозга приводит к болезни…

Вспомнить всё: как мыши вспоминали забытое при Альцгеймере

Куда деваются воспоминания при болезни Альцгеймера? Буквально за несколько лет при этой патологии человек может потерять не только картину прошлых событий, но и весь жизненный…

Глубокая стимуляция мозга помогает при лечении тяжелой устойчивой депрессии

Ученые из Фрайбургского университета, опубликовавшие свою работу в журнале Nature Neuropsychopharmacology, обнаружили, что глубокая стимуляция мозга (DBS)  обеспечивает значительное уменьшение симптомов депрессии у пациентов с устойчивой…