Картинка дня: клетки сетчатки крысы

Credit: Elaine Siegfried


Этот снимок был удостоен особой отметки жюри конкурса Nikon Small Worls в далёком 1980 году. На изображении, сделанном в технике светлопольной микроскопии изображена секция сетчатки крысы, на которой мы отчетливо видим, судя по всему, диффузные амакриновые клетки сетчатки.

Амакриновые клетки сетчатки, нейроны, которые получают входящие сигналы от биполярных клеток или других амакриновых клеток и передают их, соответственно, тоже амакриновым или ганглионарным клеткам сетчатки, до сих пор во многом представляют собой загадку. Многие считают, что они формируют собой периферические поля ганглионарных клеток, но зачем сетчатке около 30 (!) биохимически и морфологически разных типов амакриновых клеток, остается неизвестным.

Клетки сетчатки


Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Картинка дня: звезды и шипики

Credit: Bruna Krebs Kutche/NeuroArt


Перед вами — обычный нейрон. Ну точнее, обычный звездообразный шипиковый нейрон из IV слоя коры головного мозга мыши. Выступы на нём — это дендритные шипики, места образования будущих синапсов. В человеческом мозге нейроны могут образовывать до 100 000 синаптических входов. Подробнее о том, как устроены клетки нервной системы — в нашей специальной статье. Снимок сделан для конкурса NeuroArt при помощи двухфотонного микроскопа.

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Яд паука остановит гибель нервных клеток

Только недавно мы писали о том, что яд паука-птицеяда поможет справиться с эпилепсией, как пришли новые «нейропаучьи» новости.  Международная группа ученых, в состав которой входят сотрудники МФТИ, наглядно показала, что яд паука-кругопряда Argiope lobata можно использовать для блокировки активности нейрорецепторов мозга человека. Полученные результаты позволят создать препараты для лечения многих нейродегенеративных заболеваний. Исследование опубликовано в журнале Neuron.

Credit: @Lion_on_helium, пресс-служба МФТИ


Быстрая передача сигнала между нейронами нашего мозга в подавляющем большинстве случаев происходит за счет выброса передающим нейроном специального сигнального соединения — нейромедиатора, который воздействует на принимающий нейрон. В зависимости от эффекта нейромедиаторы подразделяют на возбуждающие и тормозные. Нейромедиатор глутамат в головном мозге человека активирует нейроны за счет присоединения к специальным белкам, встроенным в мембрану — глутаматным рецепторам — и открытия в них ионного канала, пропускающего положительно заряженные ионы. Открытие каналов глутаматных рецепторов приводит к деполяризации мембраны и возникновению потенциала действия, который затем распространяется по отросткам нейрона. При заболеваниях нервной системы происходит излишняя активация глутаматных рецепторов, в особенности тех, которые хорошо проводят кальций. Попадание в принимающие нейроны слишком большого количества кальция запускает процессы апоптоза и приводит к гибели нервных клеток. Поэтому стоит задача разработки специальных блокаторов для регулирования этого процесса.

Исследователям удалось изучить молекулярную структуру комплекса глутаматного рецептора с тремя блокаторами, включая природный токсин аргиопин из яда паука-кругопряда Argiope lobata и два искусственных соединения. Химическая формула всех трех блокаторов состоит из двух частей: «головы», напоминающей остаток ароматической аминокислоты, и «хвоста» различной длины, включающего аминогруппы, соединенные алифатическими углеводородными линкерами. Наблюдения производились с помощью метода криоэлектронной микроскопии, за развитие которого в 2017 году была присуждена Нобелевская премия Жаку Дюбоше, Иоахиму Франку и Ричарду Хендерсону.

Cтруктурные формулы блокаторов глутаматных рецепторов, использованных в работе


«Оказалось, что эти блокаторы проникают внутрь рецептора, когда тот открывается при действии глутамата, при этом они помещают свой положительно заряженный хвост в узкую отрицательно заряженную часть ионного канала – его селективный фильтр, обусловливающий способность пропускать только катионы. Пройти канал насквозь блокаторам не позволяет их голова, застревающая во внутренней полости рецептора» – объясняет руководитель работы Александр Соболевский, выпускник МФТИ и заведующий лабораторией в Колумбийском университете (Нью-Йорк, США).

Структура комплекса глутаматного рецептора и токсина паука Argiope lobata – ацилполиамина аргиопина. (A) Микрографическая картинка, полученная с помощью криоэлектронной микроскопии, где изображения нескольких молекулярных комплексов обведены для примера зелеными кругами (слева), и примеры усредненных изображений молекулярных комплексов (справа). (B) Структура поры ионного канала рецептора с молекулой аргиопина внутри. Рисунок предоставлен Эдвардом Твуми, бывшим студентом лаборатории А. Соболевского, ныне сотрудником Гарвардского университета.


«Полученная информация может быть использована для создания селективных блокаторов глутаматных рецепторов, пропускающих ионы кальция и являющихся важной фармакологической мишенью в целом ряде заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), эпилепсию, гибель нейронов при ишемии и нейродегенерацию при болезнях Альцгеймера и Паркинсона» – рассказывает Мария Елшанская, выпускник МФТИ и научный сотрудник Колумбийского университета.

 

«Примечательно, что в работе мы использовали токсин паука, открытый академиком Евгением Гришиным в 1986 году. Получается, что те вещества, которые паук использует для убийства жертвы, мы применяем для исследования основ функционирования нервной системы, и они же помогут в создании новых лекарственных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний» – добавляет Александр Василевский, преподаватель МФТИ и заведующий лабораторией в Институте биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.

Здесь важно отметить, что токсины и их синтетические аналоги блокируют селективно те рецепторы, которые хорошо пропускают кальций. Они не влияют на непроницаемые для кальция рецепторы, наиболее важные для проведения нервных импульсов в мозге. Преимущество препаратов, которые будут синтезированы по образу и подобию токсинов, состоит в том, что они будут блокировать только «патологические» рецепторы и не трогать физиологически важные.

Теперь, когда известно как токсины и их синтетические аналоги связываются в канале глутаматного рецептора, химики будут способны спроектировать новые, более эффективные блокаторы. Они будут препятствовать прониканию в принимающие нейроны излишнего кальция во время заболеваний нервной системы. Это спасет нервные клетки от гибели и восстановит нормальное функционирование нервной системы.


Текст: пресс-служба МФТИ

Mechanisms of Channel Block in Calcium-Permeable AMPA Receptors by Edward C. Twomey, Maria V. Yelshanskaya, Alexander A. Vassilevski, Alexander I. Sobolevsky in Neuron. Published: August 16,2018 

DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.07.027

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Машинный интеллект подберет персональное лечение глиобластомы

Буквально на днях мы написали про успех очередной экспериментальной молекулы против самой убийственной опухоли человека. Сейчас же выясняется, что в будущем дозы того или иного лекарства для терапии глиобластомы сможет подбирать искусственный интеллект. Причем, находить оптимальное соотношение между минимальным количеством препарата и максимальной эффективностью.

Глиобластома. Credit: Wikimedia Commons


Такие результаты своей работы представили исследователи из Media Lab Массачусетского технологического института (MIT) на конференции Machine Learning for Health 2018, которая завершилась пару недель назад в Стэнфордском университете. Они создали такой алгоритм машинного обучения, который после обзора существующих фармакологических методов лечения глиобластомы и их дозировок подбирает оптимальную и индивидуальную для каждого пациента схему, такую, чтобы при меньшей дозе достигался максимальный эффект.

Чтобы научить машину составлять план терапии, исследователи смоделировали 50 виртуальных пациентов, взяв данные о них из большой пациентской базы. Все эти люди ранее проходили традиционные схемы лечения, информация о чем также сохранялась.

Алгоритм провел более 20 000 сеансов методом «проб и ошибок». Суть в том, что он после каждого решения сверял получившийся результат с конечной эталонной целью, и если они совпадали, то машина получала условное «поощрение», а если нет – то условный «штраф». В этой задаче штраф имел максимальное значение, поскольку перед учеными стояла цель научить алгоритм максимально снижать дозировки. Поэтому машина стремилась это сделать, но не потерять в качестве и эффективности от назначаемой терапии. Такой подход называют усиленным обучением. По сути алгоритм старался количественно оптимизировать все действия, чтобы получить максимальный балл за результат для данной задачи.

В итоге интеллект протестировали на 50 новых сымитированных пациентах и сравнили его рекомендации со стандартной схемой терапии, включающей как темозоломид, так и прокарбазин, ломустин и винкристин (противоопухолевые препараты, тормозящие рост злокачественной ткани). Специалисты отмечают, что если машине не назначалось какой-либо штраф за дозу в качестве ограничения, то она разрабатывала схемы, практически идентичные решениям экспертного сообщества врачей. Однако если вводился максимальный штраф, то рекомендуемая машиной доза снижалась от 25 до 50 процентов с сохранением того же самого результата.

Самое главное – лечение можно прописывать строго индивидуально и под каждого больного.

«Это самая захватывающая часть нашей работы: мы можем создавать схемы лечения с высокой степенью точности, при этом основываясь на доказательной медицине и проводя испытания для одного человека с использованием нетривиальных архитектур машинного обучения», — отмечает старший автор работы Пратик Шах (Pratik Shah), PhD.


Текст: Анна Хоружая

 

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Картинка дня: «разрезатель времени», измеривший скорость нервного импульса

Credit: public domain


Этот странный диск диаметром менее 20 сантиметров носит гордое название «дифференциальный реотом», сиречь «разрезатель времени».  Возраст его весьма почтенен: в 2018 году ему исполняется аккурат полтора века.  Его придумал пионер экспериментальной нейрофизиологии, немец Юлиус Бернштейн (1839-1917). Именно при помощи этого диска в 1868 году Бернштейн впервые в истории сумел более-менее достоверно измерить скорость распространения нервного импульса по нервному волокну лягушачьей лапки. Через полвека, в 1902 году именно Бернштейн впервые сформулирует мембранную гипотезу потенциала действия и потенциала покоя нервной клетки и введет сами эти понятия.

А вот как работал его реотом:

Эксцентрик на вращающемся диске на короткое время замыкает цепь для электрического стимулирования нерва, а затем вторую цепь, в которой гальванометр записывал электрическую активность нерва или мышцы (“отрицательное изменение” — «перевернутая» форма потенциала действя). Время задержки между стимулом и интервалом записи устанавливаются путем регулирования угла между двумя переключателями. Скорость вращающегося колеса и ширина эксцентрика установлены так, что гальванометр подключается к записывающему электроду всего лишь через долю миллисекунды.

«Перевёрнутый» потенциал действия, записанный Бернштейном. 

Поэтому сей диск вписал свою схему золотыми линиями в историю нейронаук. А о самом его создателе (и, фактически, одном из создателей экспериментальной нейрофизиологии) мы расскажем на следующей неделе.


Разыскания Алексея Паевского

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Почему женщины чаще страдают мигренью?

Учёные провели глубокий анализ литературы и выяснили, почему женские половые гормоны повышают склонность к мигренозным головным болям. Они воздействуют на один тип рецепторов, который широко «разбросан» по нейронам ганглиев тройничного нерва и задних чувствительных спинномозговых корешков, и повышают их восприимчивость к мигрени.  Подробный обзор об этом опубликован в журнале Frontiers in Molecular Biosciences.

Credit: unsplash


«Мы наблюдаем  значительные различия в экспериментальных моделях мигрени между мужчинами и женщинами и пытаемся понять молекулярные связи, ответственные за эти различия. Хотя это сложный процесс, мы считаем, что модуляция тройнично-сосудистой системы половыми гормонами играет важную роль, которая не была должным образом решена», — объясняет профессор Антонио Феррер-Монтьель (Antonio Ferrer-Montiel) из университета Мигеля Эрнандеса в Эльче, Испания.

Антонио Феррер-Монтьель и его команда рассмотрели половые гормоны, их способность вызвать головную боль, а также реакцию на них ноцицепторов –  специализированного класса сенсорных нейронов, которые активируются только в случае болевых раздражителей, потенциально способных повредить ткани. В их мембране содержатся специфические неселективные катионные ионные каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP), которые действуют в качестве молекулярных датчиков вредных химических и физических стимулов.

Учёные пришли к выводу, что некоторые гормоны (тестостерон) защищают от приступов мигрени, тогда как другие (пролактин и эстроген) усугубляют болевой стимул именно из-за взаимодействия с подтипами каналов TRP. Например, эстроген может взаимодействовать именно с тем его подтипом, который в основном располагается в мембранах нейронов тройничных ганглиев (крупных скоплений тел клеток, входящих в состав тройничных нервов) и ганглиях чувствительных спинномозговых корешков, повышая возбудимость клеток, которые начинают посылать болевые сигналы. К этому присоединяется «коктейль» воспалительных факторов (например, простагландины, брадикинин и другие), возникает вазодилатация (расширение) сосудов твердой мозговой оболочки, и развивается мигренозный приступ.

Эстроген определен как фактор, благодаря которому мигрень широко распространена именно у женщин. Феррер-Монтьель предупреждает, что их работа пока что лишь предварительная, так как необходимо провести дальнейшие исследования, посвященные взаимосвязи менструального гормонального цикла с мигренями.


Текст: Екатерина Андреянова, Анна Хоружая

TRP Channels as Potential Targets for Sex-Related Differences in Migraine Pain by Maite Artero-Morales, Sara González-Rodríguez and Antonio Ferrer-Montiel in Frontiers in Molecular Biosciences Published August 2018.

doi:10.3389/fmolb.2018.00073

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Как преждевременные роды «бьют» по клеткам Пуркинье

Гипоксическое повреждение головного мозга плода, вызванное преждевременными родами, приводит к проблемам в моторном обучении детей. Эксперимент, смоделировавший эту ситуацию на животных моделях, проведенный в американском Национальном медицинском детском центре, показал, что именно происходит в мозге ребенка и как с этим можно бороться. Исследование опубликовано в журнале Nature Communication.

 

Клетки Пуркинье


Авторы работы предположили, что поскольку отвечающий за координацию движений и мышечную память мозжечок максимально растет у плода в последний триместр беременности, преждевременные роды и «гипоксический» инсульт могут на долгое время затормозить работу этого органа.

«Большинство из нас успешно координируют свои движения для навигации по трехмерным пространствам, с которыми мы сталкиваемся ежедневно, – говорит Витторио Галло (Vittorio Gallo), старший автор работы. – После того, как дети начинают ходить, они также должны научиться ориентироваться в окружающей среде и пространствах вокруг них».

Проверку своих идей авторы провели, разумеется, на животных — подвергать гипоксии новорожденных младенцев, а потом сверлить им череп и изучать работу нейронов никто не стал.

В экспериментах две группы мышат, нормальная и «гипоксическая», тренировались ходить по полностью автоматизированному «полигону» — своеобразной горизонтальной «лестнице», вмонтированной в прозрачное стекло, с поднимающимися и убирающимися препятствиями, которая имела какое-то сходство с «лабиринтом смерти» в фильмах про восточные единоборства.

Это устройство само показывало, сколько животному нужно времени на то, чтобы сделать очередное движение. Контрольная группа всегда гораздо быстрее выучивалась автоматически преодолевать препятствие, чем «гипоксическая». Вторые тоже могли к концу обучения преодолевать все препятствия, не задумываясь, но тратили на это гораздо больше времени.

Экспериментальная установка


Через две недели после гипоксии опорно-двигательная эффективность гипоксической группы оставалась значительно хуже, чем у контрольной, и задержки в обучении все еще могли наблюдаться даже через пять недель после гипоксии (напомним, что речь идет о мышах, и их недели – это совсем не то же самое, что недели у людей).

При помощи оптогенетических и электрофизиологических исследований отдельных клеток мозжечка in vivo авторы работы смогли показать, что гипоксия нарушает работу нейронов Пуркинье – больших ветвистых клеток коры мозжечка, которые замедляют частоту нервных импульсов (читайте отдельную статью о них в нашем цикле «Нейронауки для всех. Детали»).

Это помогло подобрать терапию – препарат триагабин, который поднимает уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), нейромедиатора клеток Пуркинье. Она работает возбуждающим нейромедиатором до и вскоре после рождения, но затем «переключается» на тормозящий эффект. Поэтому ГАМК нужно вводить сразу после гипоксии. Интересно, что триагабин, повышающий уровень ГАМК, во «взрослой» медицине используется как противоэпилептический препарат.

Тиагабин


«Теперь мы знаем, что восстановление уровня ГАМК в течение этого конкретного периода времени имеет благотворный эффект. Однако, наш подход не был специально нацелен на клетки Пуркинье. Пока что мы подняли уровень ГАМК по всему мозгу. С более селективной доставкой к клеткам  Пуркинье мы сможем повысить терапевтический эффект триагабина», – говорит Галло.


Текст: Алексей Паевский

Neonatal brain injury causes cerebellar learning deficits and Purkinje cell dysfunction by Aaron Sathyanesan, Srikanya Kundu, Joseph Abbah & Vittorio Gallo in Nature Communications volume 9, Article number: 3235 (2018)

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Картинка дня: астроцит в 3D-печати

Credit: Katherine King, Duke University


Перед вами — необычная модель. Чаще всего мы привыкли представлять астроцит, «звёздчатую» клетку нейроглии как нечто плоское. Однако в реальности эти клетки, играющие важнейшую роль в функционировании мозга, имеют сложную трёхмерную структуру. Исследователи из Университета Дьюка напечатали на 3D-принтере модель астроцита из мозга мыши для того, чтобы показать, что эта клетка больше похожа на губку, чем на звезду.

 

Читайте материалы нашего сайта в FacebookВКонтактеЯндекс-Дзен и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Маленькая молекула заставила клетки глиобластомы пожирать самих себя

Исследователи из Университета Лидса в ходе изучения небольшой молекулы, которую они пока что назвали шифром KHS101, неожиданно увидели, что она замедляет рост одной из самых опасных опухолей — глиобластомы. Статья об этом потенциальном прорыве опубликована в журнале Science Translational Medicine.

Влияние KHS101 на клетки глиобластомы в сравнении с диметилсульфоксидом. Polson et al.


Вещество KHS101 не в первый раз попадает в поле зрения исследователей. Оно благотворно влияло на дифференциацию (то есть на созревание и приобретение «нормального» взрослого вида) нейральных стволовых клеток в гиппокампе. Теперь же его направили на культуру глиобластомы — раковых клеток головного мозга, «забывших» о своей дифференциации. Внезапно оказалось, что KHS101 действует на митохондриальный белок теплового шока HSPD1 (их еще называют шаперонами, они защищают другие белки от разного рода повреждений). Таким образом он нарушает метаболизм митохондрий, блокирует их работу и включает механизм аутофагии, фактически заставляя клетки «поедать» самих себя.

Для того, чтобы выяснить способность молекулы «работать» в живом организме и заодно преодолевать гематоэнцефалический барьер, авторы создали линии мышей с внедренными в них клетками глиобластомы человека. Оказалось, что по сравнению с контрольной группой, которой вводили вместо экспериментального вещества обычный растворитель (диметилсульфоксид, ДМСО), рост опухоли замедлился на 50 процентов. При этом эффективность препарата не менялась в зависимости от генетического варианта опухоли, гарантированно повышая выживаемость животных. Серьезных побочных эффектов, кстати, на мышах тоже не замечалось.

Как пишут сами авторы в статье, у исследования есть несколько ограничений.

«KHS101 – это экспериментальное, доклиническое соединение, которое может потребовать дополнительной химической и клинической модификации прежде, чем оно будет тестировано в клинике. Подлинная суть молекулярного взаимодействия KHS101-HSPD1 и роль HSPD1 в метаболическом репрограммировании клеток тоже только предстоит изучить».


Текст: Алексей Паевский

KHS101 disrupts energy metabolism in human glioblastoma cells and reduces tumor growth in mice by Euan S. Polson, Verena B. Kuchler et. Al in Science Translational Medicine. Published Aug 2018.
Vol. 10, Issue 454, eaar2718
DOI: 10.1126/scitranslmed.aar2718

 

 

Аутистам комфортнее с роботом, чем с людьми

Люди с расстройствами аутистического спектра испытывают трудности при общении с людьми и часто избегают его. Социальные взаимодействия даются им сложно в основном по причине того, что им плохо удается различать невербальные сигналы в виде мимики, жестов и позы. В причинно-следственной связи разобраться далеко не просто, но компания LuxAI (детище Люксембургского университета) очень постаралась: они создали робота QTrobot еще в 2016 году, и теперь готовы похвастаться результатами настоящих испытаний.

Credit: LuxAI


Это робот берет на себя роль помощника терапевта, который учит ребенка адаптироваться к социуму. Но если ребенок испытывает трудности даже при общении с врачом? На своем «лице» робот имитирует базовые человеческие эмоции, попутно разговаривая с ребенком, обеспечивая обратную связь. Что удивительно, с ним общаться детям оказалось легче, чем с медиками. А после контакта с роботом (и даже в ходе него) они сами по себе становились более открытыми и спокойными.

Так  показало испытание устройства-помощника на 15 мальчиках от 4 до 14 лет, разделенных на две группы. Одна контактировала с QTrobot, а другая – с человеком. В среднем ребята направляли взгляд на «табло» вдвое чаще, чем на лицо врача. Помимо этого, с ним дети втрое реже прибегали к стереотипным движениям (похлопывание ладонью по столу, раскачивание) – всему, что характеризует беспокойство.

Как бы это не было странно, видимо, детям проще контактировать с неживым объектом. Попутно он помогает им получить обратную связь от эмоционального контакта, что лежит в основе развития социального интеллекта.

Может быть, именно это станет ответом на вопрос о курице и яйце. Но что известно точно, так это планы ученых на вывод устройства в широкое пользование. Они хотят его немного доработать – сделать портативным, более мобильным и легко эксплуатируемым. Например, без подзарядки он в будущем сможет работать до трех часов, приобретет 3D-камеру и не будет нуждаться в подключении к дополнительным устройствам вроде компьютера.

 


Текст: Дарья Тюльганова

Источник: http://luxai.com/