Исследования памяти — один из фронтиров нейронаук. И любой из видов памяти постоянно преподносит ученым сюрпризы. Группа исследователей из Лиссабона во главе с Мигелем Рибейро изучила, как ранее неизвестное подмножество интерлейкин-17 продуцирующих γδ-Т-клеток (гамма-дельта-Т-клеток), обитающих в менингеальных оболочках мозга, участвует в процессе формирования кратковременной памяти и регуляции синаптической пластичности.
Авторы обнаружили, что эти клетки способствуют секреции нейротропного фактора головного мозга у мышей. Кроме того, в отсутствие интерлейкина-17 пластичность глутаматергических синапсов в CA1 извилине гиппокампа снижалась, что приводило к последующему нарушению долговременной потенциации.
Коронарное изображение головного мозга и твердой мозговой оболочки по отношению к менингеальным артериям. (А) Менингеальная и кортикальная сосудистая анатомия. (B) Капиллярные и посткапиллярные венулы в паренхиме головного мозга. Капиллярная эндотелиальная базальная мембрана (пурпурная) соседствует с астроцитарной базальной мембраной (розовая), тогда как посткапиллярная венула окружена периваскулярным пространством. (C) Сосуды в сосудистом сплетении являются фенестрированными и не имеют плотных соединений. Эпендимальные клетки, расположенные над сосудистым сплетением, имеют плотные соединения, которые отвечают за формирование гематоэнцефалического барьера. (D) Сосуды в центре циркумвентрикулярного органа не имеют плотных соединений, что позволяет подвергать воздействию растворенных веществ. Сосуды по периметру циркумвентрикулярного органа имеют традиционную структуру ГЭБ, окруженную астроцитарными отростками, и больше напоминают сосуды, обнаруженные в паренхиме ЦНС. Credits: Panagiotis Mastorakos, Dorian McGavern
Десятилетиями центральная нервная система рассматривалась как иммунно-привилегированный орган, защищенный гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), однако в последние пятнадцать лет росла доказательная база перекрестных связей между нервной и иммунной системами. Современная нейроиммунология признает, что лимфатические сосуды в дуральных синусах мозговых оболочек устанавливают прямую связь ЦНС с дренирующими шейными лимфатическими узлами, и что по этому каналу связи иммунная система воздействует на поддержание гомеостаза и пластичности мозга. Отчасти развеивается и миф о непроницаемости ГЭБ: в прошлом году в очередной раз было показано, что даже крупные макромолекулы могут пересекать его. У здоровых мышей сотни типов флуоресцентно-меченых белков плазмы крови свободно перетекали через ГЭБ и попадали в интерстициальную жидкость в мозге.
Другая группа ученых из Лиссабона изучила особое подмножество резистентных Т-клеток, живущих в мозговых оболочках, называемых γδ Т-клетками. В тимусе мышей γδ Т-клетки запрограммированы на два основных эффекторных подмножества, которые продуцируют либо интерферон-гамма (IFN-γ), либо интерлейкин-17 (IL-17). Обе популяции играют критическую роль в нейровоспалении: было показано, что IFN-γ-продуцирующие γδ Т-клетки опосредуют демиелинизацию при коронавирусной инфекции, тогда как IL-17 продуцирующие γδ Т-клетки способствуют развитию аутоиммунного энцефаломиелита. В обоих случаях γδ Т-клетки мобилизуются из других частей организма и связаны с нарушением гематоэнцефалического барьера.
В отличие от сообщений о негативном влиянии при воспалении, лиссабонские исследователи выяснили, что при нормальном функционировании организма другой невоспалительный тип γδ-Т-клеток, находящихся в менингеальных оболочках, принимает участие в регуляции процессов формирования памяти и синаптической пластичности. Мыши, лишенные γδ-Т-клеток или интерлейкина-17, демонстрировали снижение производительности в тестах кратковременной памяти, но не показывали изменений в других поведенческих тестах, включая тесты на долговременную память.
Ранее во многих исследованиях демонстрировалась взаимосвязь других цитокинов IL-4 и IL-13, которые выделяются более известным типом Т-клеток – CD4+ αβ Т-клетками, с формированием долговременной памяти и социализацией, но не кратковременной памятью (например, тут и тут).
Различие в механизмах влияния интерлейкинов на нервную систему может быть связано с тем, что, в отличие от CD4+ αβ Т-клеток, γδ Т-клетки, продуцирующие IL-17, находятся в мозговых оболочках и могут действовать в течение нескольких секунд во время формирования кратковременной памяти. С другой стороны, Т-клетки, продуцирующие IL-4 и IL-13, должны быть рекрутированы в мозговые оболочки из других частей тела.
Мыши с дефицитом интерлейкина-17 показывали снижение пластичности и количества глутаматергических синапсов в CA1 извилине гиппокампа, что приводило к последующему нарушению долговременной потенциации. Подробнее изучив механизмы связи глиальных клеток и менингеальных γδ Т-клеток, Мигель Рибейро и его коллеги выявили ключевую роль глиального нейротропного фактора мозга в связи между менингеальными γδ17 Т-клетками и пластичностью нейронов гиппокампа. Астроциты находятся в тесном контакте с менингеальными областями и действуют как сенсоры менингеальной цитокиновой среды, интегрируя сигналы от иммунной системы и передавая эту информацию в ЦНС.
Такие работы, раскрывающие перекрестные взаимосвязи иммунных клеток, глиальных клеток и нейронов, особенно важны для понимания неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, расстройства аутистического спектра, шизофрения, а также снижения когнитивных функций, связанного со старением.
Текст: Илья Гриднев
Литература:
Miguel Ribeiro, Helena C. Brigas, Mariana Temido-Ferreira, Paula A. Pousinha, Tommy Regen, Cátia Santa et al., / Meningeal γδ T cell–derived IL-17 controls synaptic plasticity and short-term memory / Science Immunology. Oct 2019: Vol. 4, Issue 40, DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aay5199
Yang, A.C., Stevens, M.Y., Chen, M.B. et al. Physiological blood–brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis. Nature 583, 425–430 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2453-z
A. Dandekar, K. O’Malley, S. Perlman, Important roles for γ interferon and NKG2D in γδ T-cell-induced demyelination in T-cell receptor β-deficient mice infected with a coronavirus. J. Virol. 79, 9388–9396 (2005)
E. Sutton, S. J. Lalor, C. M. Sweeney, C. F. Brereton, E. C. Lavelle, K. H. G. Mills, Interleukin-1 and IL-23 induce innate IL-17 production from γδ T cells, amplifying Th17 responses and autoimmunity. Immunity 31, 331–341 (2009)
IL-13–Mediated Regulation of Learning and Memory / Tiroyaone M. Brombacher, Justin K. Nono, Keisha S. De Gouveia, Nokuthula Makena, Matthew Darby, Jacqueline Womersley, Ousman Tamgue and Frank Brombacher/ J Immunol April 1, 2017, 198 (7) 2681-2688; DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601546
T cell deficiency leads to cognitive dysfunction: Implications for therapeutic vaccination for schizophrenia and other psychiatric conditions
Jonathan Kipnis, Hagit Cohen, Michal Cardon, Yaniv Ziv, Michal Schwartz. Proceedings of the National Academy of Sciences May 2004, 101 (21) 8180-8185; DOI: 10.1073/pnas.0402268101
Regulation of learning and memory by meningeal immunity: a key role for IL-4 / Noël C. Derecki, Amber N. Cardani, Chun Hui Yang, Kayla M. Quinnies, Anastasia Crihfield, Kevin R. Lynch, Jonathan Kipnis / J Exp Med (2010) 207 (5): 1067–1080. https://doi.org/10.1084/jem.20091419
Louveau, I. Smirnov, T. J. Keyes, J. D. Eccles, S. J. Rouhani, J. D. Peske, N. C. Derecki, D. Castle, J. W. Mandell, K. S. Lee, T. H. Harris, J. Kipnis, Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337–341 (2015)
The anatomy and immunology of vasculature in the central nervous system / Panagiotis Mastorakos and Dorian McGavern / Science Immunology 12 Jul 2019: Vol. 4, Issue 37, DOI: 10.1126/sciimmunol.aav0492
