Российские ученые определили, что снизить воспаление в мозге при ишемическом инсульте помогают некоторые производные N-гетероциклов — колец из атомов углерода и азота с дополнительно «навешенными» на них химическими группами. Эксперименты показали, что такие соединения способствуют разрешению патологического воспаления и позволяют крысам быстрее восстановиться, причем даже если лечение началось лишь спустя сутки. Результаты дают надежду, что предложенные вещества помогут и людям после инсульта, особенно когда упущены критические «золотые часы» для оказания первой помощи. Исследование, поддержанное грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликовано в журнале Molecules.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ишемический инсульт, который также называют инфарктом мозга, — одна из наиболее частых причин смертей и инвалидности. Заболевание возникает из-за нарушений кровоснабжения мозга: формирования тромбов, расширений просветов артерий, повышенного артериального давления и, как следствие, недостаточного поступления кислорода к тканям. В зависимости от того, какая часть мозга и насколько сильно пострадала, могут быть нарушения памяти, подвижности и речи.
При повреждениях тканей возникает острое воспаление, в норме стимулирующее восстановление: за счет выделения особых сигнальных молекул к месту дефекта привлекаются различные «помощники», и после разрешения воспалительной реакции ткань в той или иной степени восстанавливается. В случае инсульта важную роль играет микроглия — клетки-«няньки», обеспечивающие связь между нейронами и их работу, участвующие в развитии нервной системы, а в случае каких-либо повреждений способные выполнять функцию макрофагов — поглощать потенциально опасные объекты. Вместе с тем их избыточная активность приводит к хроническим воспалениям и заболеваниям. В ответе на постинсультное повреждение также участвуют астроциты — тоже своего рода «няньки» для нейронов, обеспечивающие постоянство окружающей их среды, а при серьезных повреждениях способные даже превратиться в своих «подопечных». После инсульта астроциты могут поддерживать хроническое воспаление, которое мешает нормальной регенерации и способствует прогрессирующей гибели нервных клеток. Часто поломка в одном из звеньев приводит к нарушениям всей цепи, а потому важно снизить чрезмерную активность защитников. Так можно помочь пациентам быстрее восстановиться и избежать инвалидности.
Более ранние исследования показали, что химические вещества класса рацетамов ускоряют процесс реабилитации после инсульта. Для простоты эти вещества можно рассматривать как производные различных N-гетероциклов (азот-углеродных колец с боковыми группировками). Ученые из Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова (Москва) и Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии имени В. П. Сербского (Москва) решили выяснить, можно ли создать на их основе более эффективное лекарство. Авторы синтезировали новое соединение с длинным алкильным «хвостом», содержащим на конце полярную группу, и провели его доклинические испытания. Алкильный «хвост» не только сам обладает биологической активностью, но и повышает растворимость вещества, что также улучшает его усвоение.
На основании данных, полученных из серии экспериментов (в том числе на животных), исследователи предположили, что предложенная модификация позволит создать лекарственное средство для более быстрого восстановления после инсульта. Ранее ученые уже рассматривали влияние вставки фрагмента калиевой соли таурина (таурин также используется в терапии после повреждений мозга). Она привела к более эффективному восстановлению двигательных функций и улучшению когнитивных способностей у животных, перенесших инсульт.
В ходе эксперимента гипотезу проверили на живых клетках и лабораторных крысах. К культуре макрофагов добавляли липополисахарид, который входит в состав клеточной стенки грамотрицательных бактерий, а потому распознается организмом как чужеродный агент — таким образом можно спровоцировать воспаление. Затем авторы добавили к клеткам новое вещество и проанализировали активность генов и молекул, ответственных за начало, развитие и разрешение этой защитной реакции. Они выяснили, что препарат изменяет профили особых сигнальных молекул цитокинов. Так, например, его добавление привело к десятикратному увеличению содержания интерлейкина-2 и интерлейкина-4, которые подавляют чрезмерную активность иммунных клеток, приводящую к разрушению нервных тканей.
Далее исследователи изучили действие вещества на лабораторных крысах, перенесших ишемический инсульт, и вводили им лекарство через сутки после операции. Результаты показали, что животные на терапии проявляли более высокую исследовательскую и двигательную активности в поведенческих тестах, чем те, которые не получали препарат.
Исследователи оценили число астроцитов в разных областях мозга на иммуногистохимических препаратах тканей мозга. После инсульта они могут образовать скопление, так называемый глиальный рубец: с одной стороны, он отделяет пораженную область, не давая ей распространяться, а с другой — ограничивает к ней доступ тех молекул и клеток, которые могли бы помочь восстановлению. Именно поэтому небольшое число астроцитов в месте постинсультного дефекта — хороший знак, и препарат позволил снизить их количество почти вдвое. Возможно, именно этим объясняются обнаруженные поведенческие отличия у крыс на фоне приема нового препарата.
«Существует правило так называемых «золотых часов» — необходимо оказать помощь больному в течение шести часов после инсульта, чтобы последствия были минимальными. В нашей стране существует большое число удаленных от районных центров местностей, поэтому соблюсти это правило не всегда возможно — мы не случайно выжидали целые сутки, прежде чем ввести лекарство нашим подопытным. Полученные результаты показали перспективность дальнейших исследований производных N-гетероциклов для создания эффективных отечественных препаратов для восстановления пациентов после перенесенного инсульта», — рассказывает Вадим Негребецкий, доктор химических наук, профессор РАН, директор научно-испытательного центра РНИМУ имени Н. И. Пирогова.
Текст: пресс-служба РНФ
