Ученые из Немецкого центра нейродегенеративных исследований (DZNE) и Центра регенеративной терапии Дрездена (CRTD) в TU Dresden обнаружили, что зрительные клетки в сетчатке человека могут не просто погибать при некоторых заболеваниях, но и механически выводиться из сетчатки. Объектом для изучения стали миниатюрные человеческие сетчатки, полученные в лаборатории и называемые органоидами. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.
Микроскопические изображения выращенных в лаборатории органоидов сетчатки человека. На левом изображении – участок здорового (контрольного) органоида, на правом – участок органоида с патологическими изменениями. Справа наблюдается массовая потеря фоторецепторов, которые помечены зеленым цветом. Красным цветом показаны патологические клетки глии Мюллера, которых нет в здоровом контроле. Credit: Völkner et al., Nat. Comm., 2022
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, поражающее центральную область сетчатки (макулу) и считающееся основной причиной потери центрального зрения у пациентов старшей возрастной группы. Макула – это область сетчатки глаза человека, в которой сконцентрированы фоторецепторы колбочки, обеспечивающие четкое, ясное, цветное зрение. При ВМД в макуле теряются тысячи светочувствительных зрительных клеток.
В своем исследовании немецкие ученые во главе с Майком Карлом (Mike O. Karl), профессором Дрезденского университета, обратили внимание на механизм, при котором половина фоторецепторов исчезла из сетчатки, при этом гибель самих клеток не обнаруживалась.
«Этот принцип, известный как экструзия клеток, еще не изучался при нейродегенеративных заболеваниях», — отмечают исследователи.
Они работали с органоидами сетчатки – трехмерными органоподобными моделями сетчатки человека, выращенными из стволовых клеток. Использованные органоиды обеспечивали сходство с характеристиками желтого пятна человека (макулы).
В течение всего исследования ученые снимали органоиды в режиме реального времени с помощью так называемой «живой визуализации». Они смогли таким образом зафиксировать дегенерацию фоторецепторов путем экструзии клеток в лаборатории.
Им удалось обнаружить, что дегенерацию органоида сетчатки способно вызвать действие двух белков – HBEGF и TNF. Ученые также установили, что это «выдавливание» вызывается активацией белка PIEZO1 – рецептора биомеханических сил. Такую новую роль биомеханики в дегенерации сетчатки исследователи называют открытием.
Кроме того, авторы проверили, как фармакологические агенты могут влиять на предотвращение экструзии в моделях сетчатки. В эксперименте использовался змеиный яд, который блокировал механорецептор PIEZO1 на клетках. В результате получилось не только сохранить фоторецепторы, но и предотвратить дальнейшие патологические изменения в сетчатке.
«Это дает надежду на разработку будущих профилактических и терапевтических методов лечения сложных нейродегенеративных заболеваний, таких как ВМД», — говорит Майк Карл.
Таким образом, благодаря органоидам команда исследователей смогла проследить за процессами в сетчатке в ускоренном режим: в то время как для исчезновения фоторецепторов у пациентов требуется несколько лет или даже десятилетий, такой процесс можно воспроизвести в лаборатории всего за 40 дней. На следующем этапе ученые хотят выяснить, происходит ли этот механизм у пациентов-людей таким же образом, как и у органоидов. Первоначальные результаты экспериментов показывают, что это может быть один и тот же механизм, однако доказательств все еще не хватает.
Текст: Денис Бурляй
HBEGF-TNF induce a complex outer retinal pathology with photoreceptor cell extrusion in human organoids by Manuela Völkner et al. Published Nature Communications volume 13 October 2022.
