Система «исправления» ДНК сможет остановить болезнь Гентигтона

Новый механизм, останавливающий прогрессирование болезни Хантингтона, обнаружили ученые из UCL и Кембриджского университета в составе исследовательских групп в Британском научно-исследовательском институте деменции. Оказалось, что один из белков «починки» ДНК может влиять и на считывание патологического нуклеотидного повтора, который характерен для заболевания. Это исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, может помочь реализовать терапию этой редкой генетической патологии.

Ген гентингтина (HTT) расположен на 4-й хромосоме. В нем содержатся повторяющиеся последовательности трех базовых компонентов ДНК — C-A-G. Если у человека имеется 40 или более повторов C-A-G, то в течение жизни у него разовьется болезнь Гентингтона. Credit: EHDN


Болезнь Гентингтона – прогрессирующее генетическое нейродегенеративное заболевание, лечения которого на данный момент не существует. В Великобритании его частота составляет примерно 1 на 10 000 человек. Наследственная мутация, вызывающая болезнь Гентингтона, хорошо известна – это совокупность многократно повторяющейся тройки нуклеотидов CAG в гене белка гентингтина (HTT), которая ведет к синтезц неправильного белка, «засоряющего» клетки. 

Мы не раз публиковали материалы об экспериментальных предложениях по лечению этого заболевания, среди которых были и антисмысловые олигонуклеотиды, и перепрограммирование нервных клеток, и генетическая терапия. Тем не менее пока ни одно из них не прошло все стадии клинических испытаний и не было одобрено для клинического использования.

В нынешней работе ученые исследовали роль FAN1 — белка репарации ДНК, ген которого оказался модификатором болезни Гентингтона в нескольких генетических исследованиях. Однако механизм этого оставался непонятным до сих пор. 

Схема работы белка FAN1. Credit: Robert Goold et al / Cell Reports 2021


Выяснилось, что белок FAN1 может блокировать накопление факторов репарации ошибок спаривания нуклеотидов в ДНК. Делает он это с помощью специфических молекулярных механизмов при участии другого белка MLH1, который также участвует в восстановлении нормальной структуры ДНК. Связываясь с комплексом белков, в который входит MLH1, белок FAN1 способен останавливает «считывание» повторов, которые превращаются в патологические «хвосты» свежесинтезированного гентингтина. Таким образом белок гентингтин, синтезированный на «поломанном» гене, получается правильной конфигурации.

В будущем эта работа может помочь создавать лекарства, которые сымитируют или усилят мощность FAN1 в его возможности подавлять комплекс «репарации ошибок спаривания нуклеотидов» и изменят течение заболевания.

В настоящее время команда работает с биотехнологической компанией Adrestia Therapeutics, чтобы превратить эти открытия в работающие методы лечения для значительного числа пациентов в Великобритании и во всем мире. 


Текст: Лена Моргун

FAN1 controls mismatch repair complex assembly via MLH1 retention to stabilize CAG repeat expansion in Huntington’s disease by Robert Goold et al in Cell Reports. Published August 2021

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109649

Болезнь Гентингтона предлагают лечить антисмысловым нуклеотидом

Недавно подтверждена безопасность для человека одного из перспективных препаратов для лечения болезни Гентингтона – HTTRx, представляющего собой короткий синтетический нуклеотид. Препарат показал свою эффективность на…

В России создали платформу для изучения нейродегенеративных болезней

Исследователи из Новосибирска и Москвы  разработали генетически кодируемые биосенсоры, которые позволят отслеживать механизмы возникновения патологий в клетках человека и могут в будущем помочь в поиске…

Вышла в свет первая отечественная монография о болезни Гентингтона

Вышла в свет первая отечественная монография, посвященная тяжелому прогрессирующему нейродегенеративному заболеванию с аутосомно-доминантным типом наследования – болезни (хорее) Гентингтона. Авторами стали учёные из Научного центра неврологии, …

Генная терапия сохранит мозг при болезни Гентингтона

Новый подход к лечению болезни Гентингтона создали американские исследователи. Они научились исправлять когнитивные дефекты, характерные для этого заболевания, с помощью искусственно засланных в нервную систему…

История болезни: хорея Гентингтона

Итак, – хвала тебе, Чума, Нам не страшна могилы тьма, Нас не смутит твое призванье! Бокалы пеним дружно мы И девы-розы пьем дыханье, – Быть…

Как золото спасает нейроны

Credit: IIT-Istituto Italiano di Tecnologia На фотографии выше – нейроны (красным) и астроциты (синим) под конфокальных микроскопом. В случае многих нейровоспалительных и нейродегеративных заболеваний – таких,…

Как стволовые клетки помогут при болезнях Паркинсона и Гентингтона

Исследователи из Научного центра неврологии и Института молекулярной генетики РАН изучили, насколько эффективной оказалась пересадка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) при нейродегенеративных заболеваниях. Создав животные…

Картинка дня: глия и «белок Гентингтона»

Credit: Spencer McKinstry Оказывается, белок, ассоциированный с болезнью Гентингтона (Htt) играет важную роль в «сборке» мозга на ранних стадиях его развития. Перед вами — препарат мозга…

Картинка дня: как убивает болезнь Гентингтона

Credit: Krzyzosiak et al./ Cell На этой фотографии мы видим скопления белка гентингтина (зелёные точки) в ядрах нейронов мыши. Но не простого, а мутантного, содержащего более…

Картинка дня: нейросферы Гентингтона

Credit: Dr. Gist F. Croft, Lauren Pietila, Stephanie Tse, Dr. Szilvia Galgoczi, Maria Fenner & Dr. Ali H. Brivanlou The Rockefeller University Brivanlou Laboratory New…

Нейроны Гентингтона

Перед вами — не просто нервные клетки. Это нейроны, которые выращены из индуцированных плюрипотентных клеток, которые, в свою очередь, получены из фибробластов пациентов с болезнью Гентингтона….

Нейроны из астроцитов: новый метод борьбы с болезнью Гентингтона

Исследователи предложили восстанавливать популяцию ГАМКергических нейронов в полосатых телах у пациентов с болезнью Геннгтингтона путём перепрограммирования близлежащих астроцитов в нейроны. Эксперименты на модельных мышах с…