Клетки глиобластомы превратили в нейроны

Нейробиологи из США и Китая перепрограммировали в нейроныклетки глиобластомы —  наиболее агрессивной опухоли головного мозга. Эксперименты прошли успешно, но есть нюансы. Своим исследованием ученые поделились в журнале Cancer Biology & Medicine.

Глиобластома (Glioblastoma multiforme, GBM) — самая распространенная злокачественная опухоль головного мозга. Она плохо поддается лечению, и большинство пациентов погибают в течение года (подробнее о глиобластоме — в нашей специальной статье). 

Глиобластома развивается в результате злокачественного перерождения клеток глиальной ткани — астроцитов, поэтому эта опухоль еще называется астроцитомой, но самой высокой степени злокачественности – IV.  Астроциты — это близкие родственники нейронов, они развиваются из общих клеток-предшественников. 

Астроциты уже не в первый раз успешно перепрограммируют в нейроны. Этот метод изучается для лечения различных заболеваний, например болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, травмы спинного мозга. 

В отличие от нейронов астроциты могут делиться, из-за чего в редких случаях и образуются опухоли. Воспользовавшись сходством между двумя типами клеток, исследователи из Пенсильванского университета(США) и Цзинаньского университета (Китай), решили превратить делящиеся клетки глиобластомы в стабильные нейроны и таким способом остановить развитие злокачественной опухоли.

Сперва исследование провели in vitro на линии человеческих клеток глиобластомы,  затем in vivo — на мышах. Клетки опухоли поместили в полосатое тело мышиного мозга (striatum, структура конечного мозга). Одновременно в него ввели ретровирусы, которые несли гены транскрипционных факторов NeuroD1, Neurog2 и Ascl1. Для контроля использовали вирусы с зеленым флуоресцентным белком (GFP).  

Факторы транскрипции запускают дифференцировку, то есть определяют судьбу стволовых клеток — станут ли они астроцитами или нейронами. Сверхэкспрессия этих факторов позволяет повернуть события вспять и превратить клетки глиобластомы, то есть низкодифференцированные и фактически глиальные клетки в нейроны.  

Исследовав срезы мозга мышей, ученые отметили, что клетки опухоли трансформировались в нейроны и началивырабатывать нейрональные маркеры. Любопытно, что нейроны, полученные из клеток глиобластомы и из обычных, здоровых астроцитов, вырабатывали немного разные маркеры.  

Также ученые отметили, что тип нейронов зависит от фактора транскрипции: при использовании Neurog2 и NeuroD1 развивались глутаматергические нейроны,  Ascl1 —ГАМК-нейроны. Так, в зависимости от того, в каком отделе расположена опухоль, можно будет подобрать подходящие факторы транскрипции. 

Однако изучив функциональные свойства новых нейронов, ученые обнаружили, что у них появился потенциал действия, но синапсы они не образуют. Авторы исследования предположили, что эти нейроны незрелые или, возможно, окружающие клетки глиомы подавляют их функции. Также настороженность вызывает тот факт, что в областях с пересаженными клетками возникло воспаление. Исследователи предполагают, что оно уменьшится, если вместо ретровируса использовать аденовирусный вектор.

Другая проблема заключается в том, что не все клетки опухоли удалось преобразовать в нейроны: более 90% при использовании фактора Neurog2, а с помощью остальных факторов — и того меньше. Оставшиеся злокачественные клетки могут привести к рецидиву болезни. 

Тем не менее исследователи считают, что перепрограммирование астроцитов может замедлить развитие опухоли и продлить жизнь пациентам.

Текст: Вера Васильева

Transcription factor-based gene therapy to treat glioblastoma through direct neuronal conversion by Xin Wang  et al in the Cancer Biology & Medicine, 2021.

DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0499