Некоторые нейропатологии, вызывающие сильное ухудшение памяти и работы мозга, и при которых происходит накопление нейрофибриллярных сплетений, называются таупатии. В норме тау-белок важен для полимеризации микротрубочек, потому что именно они поддерживают структуру клетки. Но иногда он может оказываться в форме сплетённых волокон и мешать нормальной работе нейронов. Наличие таких сплетений часто рассматривается как маркёр нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера.
Авторы исследования, опубликованного в журнале Molecular Psychiatry решили посмотреть, мутации в каком гене могут вызывать появление нейрофибриллярных сплетений. Для того, чтобы найти мутацию в полигенном заболевании или в заболевании, которое проявляется не у всех носителей такого генотипа, сейчас часто используется метод полногеномного ассоциированного исследования (genome-wide association study, GWAS). Его суть заключается в том, что берутся две выборки – люди с интересующим признаком или заболеванием и люди без него. Затем, используя статистические методы, можно посмотреть, какие мутации чаще встречаются у выборки с признаком, чем у выборки без него. И становится возможным сделать вывод о важности вклада мутации.
Авторы статьи решили провести GWAS исследования на двух выборках из долгосрочных исследований. В одной участвовало 909 человек, а в другой независимой выборке – 369 человек. Учёные изучили образцы аутопсии и постарались узнать, можно ли найти маркерный ген, который был бы ассоциирован с появлением нейрофибриллярных сплетений.
У них получилось определить достоверную мутацию в гене PTPRD, которая, судя по всему, ассоциирована с предрасположенностью в патологиям мозга, вызываемых накоплением нейрофибриллярных сплетений. В том числе, это и болезнь Альцгеймера. Ранее уже было известно, что ген PTPRD достаточно протяжённый и некоторые мутации в нём ассоциированы с синдромом беспокойных ног и, вероятно, ещё и с обсессивно-компульсивным расстройством. А сейчас это стало известно и для таупатий, в которые помимо болезни Альцгеймера входят некоторые формы деменции, болезнь Паркинсона, а так же хроническая травматическая энцефалопатия, которая может появиться после нескольких травм головы.
По горизонтальной оси отмечены координаты на хромосоме, а по вертикальной оси -log(p-value) и заметен высокий пик, для которого характерно значимое p-value. Это как раз интересующий нас ген PTPRD.
По сути, сейчас не существует лекарства от болезни Альцгеймера, но всё больше накапливающиеся знания о мутациях, приводящих к нейропатологиям, например, к таупатиям, помогают лучше понять, каким становится целевой белок или ген. А это сможет быть полезным при дизайне лекарств, чтобы правильно взаимодействовать в этими мишенями.
Текст: Надежда Потапова
Susceptibility to neurofibrillary tangles: role of the PTPRD locus and limited pleiotropy with other neuropathologies by Chibnik LB, White CC, Mukherjee S, Raj T, Yu L, Larson EB, Montine TJ, Keene CD, Sonnen J, Schneider JA, Crane PK, Shulman JM, Bennet DA and De Jager PL in Molecular Psychiatry. Published March 21 2017. doi: 10.1038/mp.2017.20.