Нейроперсоналии. Джулиус Аксельрод: от парацетамола до обратного захвата

2 апреля 2020

Где находится «Гарвард для пролетариата», как начать заниматься большой наукой в 42 года, придумать несколько лекарств и разгадать одну из самых главных загадок синаптической передачи, рассказывает наша статья, посвященная одному из самых необычных нейробиологов-лауреатов Нобелевской премии.

Markus Brandes/Flickr/Laura Castaldi/EMBL/Indicator.Ru

Джулиус Аксельрод

Родился: 30 мая 1912 года, Нью-Йорк, США.

Умер: 29 декабря 2004, Роквилл, США.

Нобелевская премия 1970 года по физиологии или медицине (1/3 премии, совместно с Ульфом фон Эйлером и Бернардом Кацем). Формулировка Нобелевского комитета: «За открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации (for their discoveries concerning the humoral transmittors in the nerve terminals and the mechanism for their storage, release and inactivation)».

Джулиус Аксельрод, американец по месту рождения и еврей по происхождению, с малых лет отличался любознательностью, но не обладал всем тем спектром жизненных обстоятельств, который позволил бы ему начать блестящую научную карьеру в молодом возрасте. У него не было богатых родителей, которые бы оплачивали учебу в учебных заведениях высокого класса, а его происхождение закрывало перед ним многие двери. После школы он не смог пробиться ни в один медицинский колледж, 11 лет провел лаборантом в одной из лабораторий, только на 43-м году жизни стал доктором наук — но уже через 15 лет стоял в одном ряду с Ульфом фон Эйлером и Бернардом Кацем, получая свою Нобелевскую премию. Его пример вдохновлял и продолжает вдохновлять всех тех, кто, не имея безоблачного старта, горит наукой и хочет сделать в своей жизни нечто важное.

Отец Джулиуса, Исидор, был бедным польским мигрантом и продавал цветочные корзины торговцам и бакалейным лавкам. С будущей женой Молли Лейхтлинг, тоже приехавшей из Польши, они познакомились в Нью-Йорке, вскоре поженились, и в 1912 году на свет появился Джулиус. Поселились они, как и подобало мигрантам еврейского происхождения, в Нижнем Ист-Сайде. Джулиус начал свое обучение в обычной публичной школе 22 (PS22), продолжил — в средней школе Сьюард парк. Но как он признавался в автобиографии, за свое настоящее образование он благодарен библиотеке Гамильтонского рыбного парка, располагавшейся в квартале от его дома. Там он проводил часы за чтением литературы — художественной, исторической, научной, какая попадалась под руку.

В 1929 году он поступил в Нью-Йоркский университет, но, проучившись там в течение года, вынужден был его оставить, поскольку обучение было слишком дорогим, родители не имели возможности его оплачивать. Он поступил в бесплатный городской колледж Нью-Йорка, который называл «Гарвардом для пролетариата» и успешно его окончил в 1933 году, став бакалавром по биологии.

Джулиус очень хотел стать врачом и подал документы во все возможные медицинские колледжи Нью-Йорка, но его не приняли ни в один. Время оказалось тяжелое — Великая депрессия, работы было днем с огнем не сыскать. Поэтому он посчитал огромным везением свою находку — место лаборанта в исследовательской лаборатории Гарримана в Нью-Йоркском университете. Платили там, правда, 25 долларов в месяц, но он радовался и этим скромным средствам.

Там он мыл посуду, очищал соли для приготовления буферных растворов, определял их pH и занимался другой мелкой работой. Но в 1935 году у лаборатории кончились средства. Однако Джулиусу посчастливилось получить должность химика в лаборатории промышленной гигиены, которая находилась под управлением Департамента здравоохранения Нью-Йорка. Там тестировали разные витаминные добавки, добавляемые в пищу. Будущий нобелевский лауреат именно там получил необходимые технические навыки, которые он впоследствии будет широко использовать в своих знаменитых исследованиях. Он занимался разработкой методов измерения концентрации витаминов A, B, B2, C и D в продуктах, которые случайным образом собирали городские инспекторы. Витамины в то время были некоторым пищевым ноу-хау, и Департамент здравоохранения хотел установить, какие точные их количества добавляются в молоко и другие продукты питания.

В этой лаборатории Аксельрод провел 11 лет (до 1946 года) и там же по несчастливой случайности лишился одного глаза из-за взорвавшейся бутыли с аммиаком. Поэтому из сотен известных ученых его образ несколько выделяется — благодаря левому затемненному стеклу его очков. Он проносил такие очки весь остаток жизни.

Во время работы он также продолжал обучаться на вечернем отделении Нью-Йоркского университета и в 1942 году получил степень магистра по химии. Кроме того, одна из случайных встреч в 1937 году изменила его жизнь — через год он уже был женатым человеком, а его избранницей стала выпускница Хантер-колледжа Салли Тауб. Она всю жизнь оставалась его единственной и очень любимой женой, хоть и покинула этот мир раньше него самого — в 1992 году.

Возможно, Аксельрод так бы и остался работать в своей лаборатории, если бы не одно событие. Поворотным моментом для него стало поручение его департамента уточнить, почему фенацетин и ацетанилид — основные составляющие, наряду с аспирином, популярных таблеток от головной боли – приводили к опасному повышению в крови метгемоглобина — продукта метаболизма гемоглобина. Метгемоглобин не обладает способностью переносить кислород, а следовательно, подъемы его концентрации в крови людей ничем хорошим обернуться не могли.

Для решения этой биохимической загадки его порекомендовали в помощь профессору Бернарду Броди — талантливому химику, на тот момент работавшему в Мемориальной больнице Голдуотер. В итоге в 1946 году Аксельрод перешел к нему работать.

Фенацетин

Wikimedia Commons

Вместе с Броди они показал, что ацетанилид и фенацетин соответственно превращаются в анилин и p-фенетидин — токсичные вещества, виновные в образовании метгемоглобина. Другой же метаболит, N-ацетил-p-аминофенол или ацетаминофен (также известный как парацетамол), отвечал за анальгетический эффект. Это открытие легло в основу первых двух научных публикаций Аксельрода и привело к созданию препарата Тайленол, обретшего невероятно широкую популярность в мире. Тем не менее они не запатентовали свое открытие, а потому и не могли претендовать на процент от продаж.

Парацетамол

В 1950 году Аксельрод вместе с Броди перешли в недавно созданные Национальные институты здоровья (NIH) в Бетесде. Там он уже обрел большую независимость и начал заниматься метаболизмом кофеина, эфедрина и амфетамина у животных. Несмотря на то что он никогда не работал с ферментами, он хотел более подробно понять, как метаболизируются лекарства, и поэтому совмещал различные субклеточные фракции с амфетамином и эфедрином. Проделывая подобное с клетками печени, он внезапно обнаружил неизвестную ранее группу ферментов, которым для корректной работы нужны НАДФН (восстановленная форма никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфата) и молекулярный кислород. Оказалось, что эта группа веществ — семейство метаболизирующих лекарства ферментов цитохрома P450, и их открытие стало классикой фармакологии.

НАДФ

Все эти открытия Аксельрод сделал лишь в качестве простого лаборанта. Под совершенно справедливым давлением коллег он взял годичный отпуск, поступил в Университет Джорджа Вашингтона и в возрасте 42 лет получил докторскую степень. Теперь, когда он мог претендовать на более высокие должности, он безотлагательно стал главой отдела фармакологии в лаборатории клинических наук Национального института психического здоровья.

Сеймур Кети, директор его лаборатории, в тот момент крайне интересовался научными сообщениями, которые указывали на аномальный метаболизм адреналина (в качестве нейромедиатора) при шизофрении. Чтобы понять, как адреналин обычно метаболизируется, Аксельрод начал научные поиски и понял, что адреналин-продуцирующие опухоли превращают адреналин в продукт, у которого в одной из двух гидроксильных групп его катехинового кольца появляется метильная группа. Ученый вскоре обнаружил фермент, который проделывает подобную реакцию, и назвал его катехол-O-метилтрансферазой. Используя меченый радиоактивным изотопом S-аденозилметионин, Аксельрод открыл еще несколько подобных ферментов. Как выяснилось в дальнейшем, это были фермент надпочечников, который производит адреналин из норадреналина, и фермент, который инициирует образование мелатонина в шишковидной железе мозга — гормона темноты, регулирующего циркадные ритмы.

Адреналин

Кети создал целое отделение для сравнения метаболизма меченого радиоактивным изотопом адреналина у обычных и модельных животных с шизофренией, а Аксельрод проводил исследования по метаболизму. Когда адреналин или норадреналин вводили крысам и кошкам, радиоактивная метка концентрировалась в тканях, обогащенных симпатическими нервными окончаниями. Но поражения симпатических нервов останавливали накопление. Аксельрод предположил, что норадреналин — нейромедиатор в симпатических нервных волокнах — инактивируется системой «повторного поглощения», при которой передатчик захватывается обратно в нервное окончание, из которого он высвободился. Причем адреналин, выделяющийся из надпочечников, также попадает в симпатические нервы.

Ранее считалось, что инактивация нейромедиатора происходит только с помощью ферментов, поскольку первый известный нейромедиатор ацетилхолин разрушается именно таким образом. Но вскоре стало очевидно, что инактивация с помощью обратного захвата — не исключение, а вполне себе правило, причем для многих нейромедиаторов. Например, для серотонина. Аксельрод даже нашел основные лекарственные вещества, которые препятствуют обратному захвату. Наверняка вы сейчас поняли, о какой группе фармпрепаратов идет речь. Конечно, об антидепрессантах. Джулиус установил, что эти лекарства работают именно таким образом, и это открытие привело к появлению современного поколения антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Самый яркий пример этой группы — известный многим флуоксетин (прозак).

Этот комплекс важнейших исследований, начавшийся в 1957 году, в итоге и привел к Нобелевской премии по физиологии или медицине 1970 года. Аксельрод разделил ее с Ульфом ван Эйлером, который установил, что норадреналин, собственно, может быть и нейромедиатором, и с Бернардом Кацем, который показал, что нейромедиаторы хранятся в синаптических пузырьках нервных окончаний и выделяются «квантованно».

Аксельрод по сути своей всегда был «фундаментальщиком», о чем он не преминул сообщить в речи, произнесенной на нобелевском банкете:

«Эта награда появилась в то время, когда многие из наших молодых и даже самых влиятельных коллег считают, что фундаментальные исследования не имеют значения или могут использоваться исключительно во зло. Но я думаю, мы можем легко продемонстрировать, что, хотя наша работа и носит фундаментальный характер, она также дает нам понимание того, как можно объяснить депрессию, болезнь Паркинсона, гипертонию, зависимости, в том числе от наркотиков. И это может также привести к открытиям в лечении этих ужасных недугов».

Многие коллеги называли Джулиуса Аксельрода просто Джули и считали его выдающейся фигурой в области неврологии и фармакологии, чьи работа действительно открыли совершенно новые горизонты в понимании работы мозга и лечении неврологических и психических заболеваний. «Он никогда не принимал по-настоящему свои успехи. Он работал в лаборатории своими руками, даже после того как получил Нобелевскую премию. Он говорил, что во время мытья посуды к нему приходят лучшие идеи», — вспоминал один из учеников, Соломон Снайдер, ставший впоследствии директором департамента неврологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.

«Он просто любил говорить и думать о науке. Всегда можно было рассчитывать на хороший совет от Джули. У него была особая способность видеть сквозь биологические явления, тогда как остальные из нас этого не могли. Его магия — не в том, чтобы проводить эксперименты, которые требовали технической ловкости. У него были идеи. Что действительно отличает гигантов от остальных, так это способность задавать великие вопросы», — говорил другой ученик Аксельрода, Майкл Браунштейн.

Текст: Анна Хоружая