«Гематоэнцефалический барьер» между нервом и мышцей

Ученые из Института Бака по исследованию старения обнаружили, что работу нервно-мышечных соединений и защиту аксона от избытков нейромедиатора обеспечивают глиальные клетки, аналогичные тем, что присутствуют в составе гэматоэнцефалического барьера (ГЭБ) между мозгом и кровью. Причем, они продемонстрировали весь механизм этой барьерной функции и взаимодействия глия–нейрон вплоть до активности отдельных генов. Свои выводы они опубликовали в журнале PNAS.

Credit: public domain

В исследовании использовались личинки плодовой мухи. В роли ключевых клеток, обеспечивающих барьер для нейронов у плодовых мушек выступает субпериневриальная глия (СПГ) – аналог эндотелиального слоя в гематоэнцефалическом барьере позвоночных. Она образует ключевой клеточный слой, который имеет решающее значение для защиты аксонов и гематоэнцефалического барьера у дрозофилы.

Во взаимодействии между глией и нейронами участвуют ферменты металлопротеиназы. Матриксные металлопротеиназы (Mmps) играют ключевую роль во многих аспектах развития и пластичности нейронов, регулируя внеклеточный матрикс, который окружает клетки. Кроме того, этот матрикс также становится важным звеном взаимодействий глия–нейрон. Фермент металлопротеиназа 1 (Mmp1) —  основной регулятор внеклеточного матрикса. Используя генетический подход для поиска регулятора экспрессии этого фермента, исследовательская группа определила сигнальный путь, известный как Notch.

Исследователи обнаружили, что передача сигналов Notch в субпериневриальной глии необходима для контроля экспрессии матриксной металлопротеиназы 1 (Mmp1). Генетический анализ показал, что передача сигналов Notch в СПГ оказывает подавляющее влияние на экспрессию Mmp1. В отсутствие этого подавления аномально повышенная активность Mmp1 нарушает синаптические соединения и глиальную оболочку периферических двигательных нервов, нарушая высвобождение нейромедиаторов в нервно-мышечном соединении.

Исследователи пошли дальше и проанализировали то, что может произойти с ГЭБ, если при определенных условиях воздействовать на сигнальный путь Notch. Даже несмотря на то что гематоэнцефалический барьер оставался нетронутым, эффект был. Это указывает на то, что в ГЭБ, вероятно, происходит передача сигналов, которая выходит за рамки простого поддержания барьерной функции.

Чтобы развить эту гипотезу, ученые работали в нескольких направлениях. Они изучали две первичные мутации генов при болезни Альцгеймера и обнаружили, что очень быстрое разрушение ГЭБ происходит, когда эти гены экспрессируются у мух. Биоинформатические исследования показали, что почти все эти идентифицированные у мух гены имеют гомологи у людей, и функции многих из этих человеческих генов неизвестны.

Пока проведено мало исследований о человеческом варианте сигнального пути Notch и металлопротеиназ. Известно лишь, что мутация в человеческом белке Notch приводит к разрушению гематоэнцефалического барьера и деменции, а также обнаружено, что несколько человеческих металлопротеиназ аномально экспрессируются при нейродегенеративных заболеваниях и дефектах ГЭБ.

Нынешнее открытие позволяет найти новый подход к поиску методов лечения, которые могли бы оказывать воздействие на повреждения, вызванные нейродегенеративными заболеваниями. Кроме того, оно может способствовать разработке новых вариантов доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер к целевым участкам мозга.

Текст: Лена Моргун

Delta/Notch signaling in glia maintains motor nerve barrier function and synaptic transmission by controlling matrix metalloproteinase expression by Mario R. Calderon, et al. in PNAS. Published August 2022