Нейронауки в Science и Nature. Выпуск 135: раскрыт механизм антидепрессантного действия кетамина

Ученые выяснили, как именно кетамин способствует устранению депрессии. Они показали, что препарат активирует рост дендритных шипиков на нейронах медиальной префронтальной коры в мозге. Считается, что исчезновение этих структур способно приводить к возникновению депрессивных расстройств. Подробности исследования можно найти на страницах журнала Science.

Свойство кетамина снимать самые сильные болевые приступы ученые открыли еще в 60-х годах прошлого столетия. Одним из «побочных» действий вещества оказалась способность снижать выраженность депрессивных симптомов гораздо быстрее и надежнее, чем у других антидепрессантов.  Совсем недавно FDA одобрило выход на рынок изомера кетамина – эскетамина, который обладает теми же свойствами, но менее серьезными нежелательными реакциями. Точный механизм действия обоих веществ пока не известен, но новая работа команды исследователей из Америки и Японии приоткрывает эту тайну.

Авторы решили проверить, способствует ли кетамин повышению количества связей в медиальной префронтальной коре (МПК), ответственной за процессы внимания, обучения и планирования. Предполагается, что из-за стресса плотность синапсов в этой области снижается и ведет к развитию депрессивного расстройства.

Ученые использовали генно-модифицированных мышей с экспрессией в нужной части мозга флуоресцентного белка для отслеживания изменений в нейронах МПК. В частности, исследователей интересовали дендритные шипики, которые отвечают за прием информации от других нервных клеток. В течение некоторого времени авторы поили животных водой с гормоном стресса, после чего у мышей возникала реакция, похожая на симптомы депрессии. Исследователи также обнаружили кластерное исчезновение 89 процентов дендритных шипиков после десяти дней эксперимента, и их количество не восстановилось даже через три недели.

Кетамин

Далее в ход пошел кетамин, который однократно вводили животным и через сутки наблюдали за динамикой нейронов МПК и поведением испытуемых животных. В течение 3-6 часов после приема препарата к мышам возвращались активность и аппетит, которые сохранялись в течение недели. Появление новых нейронов происходило позже – начиная с 12-го часа и до суток. При этом скорость роста через 24 часа повышалась на 17 процентов.

Кетамин не тормозил исчезновение дендритных шипиков, однако он способствовал восстановлению некоторой их части в тех местах, где они находились ранее. Он также помогал создавать новые синапсы между нейронами.

Чтобы окончательно убедиться в необходимости дендритных шипиков для ремиссии заболевания, ученые разрушили новые «кетаминовые» шипики через день после их появления. Это привело к расстройствам в поведении мышей: они перестали проходить стандартные тесты на стресс, хотя и не отказывались от сладкой воды.

Ранние исследования на людях уже показывали зависимость между количеством нейронов и депрессивными симптомами. Нынешняя работа – еще одно тому подтверждение. В дальнейшем исследование поможет создать более эффективные антидепрессанты для лечения людей, чья депрессия не купируется привычными средствами.

Текст: Екатерина Заикина

Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation by R. N. Moda-Sava, M. H. Murdock, P. K. Parekh, R. N. Fetcho, B. S. Huang, T. N. Huynh, J. Witztum, D. C. Shaver, D. L. Rosenthal, E. J. Alway, K. Lopez, Y. Meng, L. Nellissen, L. Grosenick, T. A. Milner, K. Deisseroth, H. Bito, H. Kasai, C. Liston in Science. Published Apr 2019

DOI: 10.1126/science.aat8078