В июльском сравнительно коротком выпуске Nature Neuroscience исследователи рассказывают нам про неожиданные роли некоторых структур мозга в регуляции поведения; о том, как, кишечные бактерии влияют на развитие расстройств аутистического спектра; конечно же, предоставляют новую информацию про амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера и данные относительно роли микроглии в нейродегенеративных заболеваниях; а также показывают несколько новых технических решений для детального исследования взаимодействий между клетками нервной системы.
Пересмотр структуры и роли внешнего бледного шара
До недавнего времени одну из частей базальных ганглиев, названную внешним бледным шаром, представляли как структуру, состоящую из однородной популяции нейронов, а ее роль сводили к осуществлению функции ядра-переключателя поступающих сигналов. Однако в свежей обзорной статье рассматриваются данные последних лет, полученные с помощью современных инструментов исследования нервной системы грызунов, которые говорят о том, что это не такая уж просто устроенная структура, как считалось ранее. Авторы статьи раскрывают сложность нейронной структуры и ее связей внешнего бледного шара, а также приводят доказательства того, что активность нейронов этой структуры играет причинную роль в осуществлении произвольных движений.
Courtney, C.D., Pamukcu, A. & Chan, C.S. Cell and circuit complexity of the external globus pallidus. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01368-7
Нейроны гипоталамо-хабенуларного пути отвечают за аверсивные состояния
Эмоциональное поведение регулируется внутренними и внешними ценностями и сигналами состояния, где, например, негативные сигналы приводят к избеганию. Считается, что эмоциональное поведение и аффективные расстройства зависят как от подкорковых, так и от корковых структур, где латеральная хабенула (LHb) и префронтальная кора становятся ключевыми узлами в обработке ценностей и эмоций. Основной возбуждающий вклад в LHb исходит из латеральной области гипоталамуса (LHA), и этот путь LHA-LHb может сигнализировать об избегании и проявлении депрессивно-подобных состояний.
Исследователи изучили структурную и функциональную гетерогенность пути LHA-LHb, и выявили шесть типов глутаматергических нейронов с уникальными электрофизиологическими свойствами, молекулярными профилями и паттернами проекций. Оказалось, что генетически определенные нейроны LHA-LHb сигнализируют о различных аспектах эмоционального или натуралистического поведения. Например, нейроны LHA-LHb, экспрессирующие эстрогеновый рецептор 1 (Esr1+), вызывают отвращение. Кроме того, воздействие непредсказуемых легких ударов индуцировало специфичную для пола чувствительность к развитию стрессового состояния у самок мышей, что было связано со специфическим сдвигом внутренних свойств нейронов Esr1+ LHA-LHb взрывного типа.
Calvigioni, D., Fuzik, J., Le Merre, P. et al. Esr1+ hypothalamic-habenula neurons shape aversive states. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01367-8
β2-микроглобулин способствует росту β-амилоидных бляшек и усугублению процессов разрушения нервной ткани
Последние данные показывают, что только лишь агрегации β-амилоида недостаточно для прогрессирования болезни Альцгеймера и обеспечения нейродегенерации. В новом исследовании сообщается о том, что в последнем случае важную роль играет агрегаты β2-микроглобулина – компонента главного комплекса гистосовместимости класса I, который и активируется при болезни Альцгеймера и составляет ядро β-амилоида. Соответственно, увеличение уровня β2-микроглобулина приводит к росту бляшек и делает их более токсичными.Авторы демонстрируют, что генетическое подавление синтеза β2-микроглобулина устраняет распространение амилоида, ослабляет нейропатологию и когнитивный дефицит у мышей с болезнью Альцгеймера.
Zhao, Y., Zheng, Q., Hong, Y. et al. β2-Microglobulin coaggregates with Aβ and contributes to amyloid pathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease model mice. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01352-1
Периферические микроглиальные отростки способны к локальной трансляции для поддержки динамических функций микроглии
Свои важные функции по защите нейронов микроглиальные клетки осуществляют за счет периферических микроглиальных отростков, которые контактируют с ближайшими синапсами, глиальными отростками и нейронами. Известно, что микроглия получает и отправляет сигналы через эти отростки, но не ясно, как она индивидуально влияет на своих соседей. Как нейроны, так и астроциты способны к индивидуальной регуляции в ответ на внешние сигналы, что осуществляется через локальный синтез белков. Авторы новой статьи проверили, существует ли регулируемая локальная трансляция в периферических микроглиальных процессах у мышей. Они показывают, что эти отростки содержат рибосомы, которые связаны с транскриптами, участвующими в защите от патогенов, подвижности и фагоцитозе.
Vasek, M.J., Mueller, S.M., Fass, S.B. et al. Local translation in microglial processes is required for efficient phagocytosis. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01353-0
За счет чего меняется микроглия при болезни Альцгеймера
Еще одна статья про микроглию, но теперь о том, какие особенности она приобретает при нейродегенеративных заболеваниях и почему она вообще меняется. Известно, что при болезни Альцгеймера микроРНК-155 критически регулирует развитие нейродегенеративного фенотипа микроглии (MGnD), функции которого изучены слабо. Также остается неясной и роль микроРНК-155 в патогенезе этого заболевания. Исследователи сообщают о найденной взаимосвязи между индуцированием микроРНК-155 состояния активации пре-MGnD и передачей сигналов интерферона-γ. Блокирование передачи сигналов IFN-γ ослабляет индукцию MGnD и микроглиальный фагоцитоз. Приобретение микроглией такого фенотипа усиливает уплотнение амилоидных бляшек, уменьшает дистрофические нейриты, ослабляет связанную с бляшками синаптическую деградацию и улучшает когнитивные функции.
Yin, Z., Herron, S., Silveira, S. et al. Identification of a protective microglial state mediated by miR-155 and interferon-γsignaling in a mouse model of Alzheimer’s disease. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01355-y
Миелиновая оболочка – фактор гибели аксонов при рассеянном склерозе?
Прогрессирование симптомов рассеянного склероза определяет дегенерация аксонов, которая, как полагается, развивается из-за разрушения миелиновой обмотки аксонов, выстраиваемой олигодендроцитами. Предполагалось также, что немиелинизированные участки аксонов – перехваты Ранвье – тоже активно подвергаются повреждениям, как и миелиновые волокна. Однако рассеянный склероз, по-видимому, не становится фактором гибели олигодендроцитов, что могло бы объяснить и скорую деградацию аксонов. Исследователи из Германии бросили вызов ныне доминирующему предположению о том, что миелин является исключительно защитной структурой для аксонов при рассеянном склерозе, и показали, что при действии острой воспалительной среды олигодендроциты могут превратиться в угрозу для выживания аксонов. Оказалось, что необратимые повреждения аксонов ограничивается только миелинизированными волокнами при аутоиммунных поражениях, даже когда долю немиелинизированных аксонов искусственно увеличивали.
Schäffner, E., Bosch-Queralt, M., Edgar, J.M. et al. Myelin insulation as a risk factor for axonal degeneration in autoimmune demyelinating disease. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01366-9
Новый способ доказательства влияния микробиома кишечника на развитие РАС
Предполагается, что ось кишечник-мозг – система двусторонней передачи биохимических сигналов между желудочно-кишечным трактом и центральной нервной системой – каким-то образом связано с развитием расстройств аутистического спектра (РАС). Международная группа исследователей разработала алгоритм байесовского дифференциального ранжирования для идентификации молекулярных и таксонных профилей, связанных с РАС. Исследователи обнаружили функциональную архитектуру оси, которая имеет прямую зависимость с гетерогенностью фенотипов РАС. Она характеризуется ассоциированными с РАС аминокислотными, углеводными и липидными профилями, преимущественно кодируемыми видами микробов из родов Prevotella, Bifidobacterium, Desulfovibrio и Bacteroides. Это также коррелирует с изменениями экспрессии генов в мозге, ограничительным режимом питания и провоспалительными профилями цитокинов.
Morton, J.T., Jin, DM., Mills, R.H. et al. Multi-level analysis of the gut–brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01361-0
В модели хронической боли из-за отмены оксикодона нарушается транскрипция в системе вознаграждения мозга
Развитие зависимостей от опиоидных анальгетиков – серьезная проблема при лечении болевых синдромов. Одним из таких обезболивающих препаратов является оксикодон, долгое использование которого приводит к тяжелым побочным эффектам. На данный момент немногое известно о длительном действии опиоидов при состояниях хронической нейропатической боли. Также ранее не проводилось исследований того, как хроническая боль влияет на транскрипционные реакции в ответ на регулярное введение опиоидов. Для изучения этого вопроса исследователи вводили высокие дозы оксикодона в течение 2 недель мышам с длительным повреждением нерва (spared nerve injury), а через несколько недель после спонтанного отказа собрали ткани из областей головного мозга, связанных с системой вознаграждения, для секвенирования РНК. Оказалось, что состояния хронической нейропатической боли влияют на сенсорные, аффективные и молекулярные признаки отмены опиоидов. Авторы работы также предложили новый терапевтический подход к лечению хронической боли у лиц с опиоидной зависимостью в форме введения ингибиторов HDAC1/HDAC2 и HDAC Regenacy Brain Class I (RBC1HI), которые облегчают механическую аллодинию и предотвращают проявление сенсорных и аффективных проявлений отмены оксикодона.
Pryce, K.D., Serafini, R.A., Ramakrishnan, A. et al. Oxycodone withdrawal induces HDAC1/HDAC2-dependent transcriptional maladaptations in the reward pathway in a mouse model of peripheral nerve injury. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01350-3
Схемы определения эмоций, построенные в мозге, не меняются с возрастом
Важнейшим социальным навыком является умение распознавать эмоции собеседников. Предполагается, что мозг использует устоявшиеся концепции, которые представляют собой некие схемы того, как обычно разворачиваются конкретные социальные взаимодействия, что помогает для прогнозирования, способности к восприятию эмоций и формировании выводов в реальном времени. Однако непонятно, каким образом эти концепции представлены в мозге и меняются ли они с возрастом. Информация о развитии концепций эмоций в сочетании с нейропластичностью может помочь в разработке методов вмешательства для улучшения показателей здоровья детей, подверженных риску распространенных психических расстройств, связанных с дисфункциями эмоций, восприятия и умозаключений. Исследователи из США показывают, что мозг отчетливо представляет различные концепции эмоций во всей коре, мозжечке и хвостатом мозге, а паттерны активации эмоций слабо меняются в процессе развития.
Camacho, M.C., Nielsen, A.N., Balser, D. et al. Large-scale encoding of emotion concepts becomes increasingly similar between individuals from childhood to adolescence. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01358-9
Дорожная карта клеток и окружения при болезни Альцгеймера
Роль разных типов клеток и их взаимодействия при болезни Альцгеймера – сложный и открытый вопрос. Исследователи собрали карту клеток стареющей лобной коры у 24 человек с рядом клинико-патологических характеристик и сделали вывод о неокортикальной клеточной архитектуре 638 человек. Они обнаружили разнообразные популяции клеток, связанные с болезнью Альцгеймера, включая подтип нейронов, ингибирующих соматостатин, и состояния олигодендроглии. Также им удалось идентифицировать сеть многоклеточных сообществ, каждое из которых состоит из скоординированных субпопуляций нейрональных, глиальных и эндотелиальных клеток, и обнаружить, что два из этих сообществ изменяются при болезни. Таким образом, исследователи создали дорожную карту для оценки клеточного микроокружения, лежащего в основе болезни Альцгеймера и деменции.
Cain, A., Taga, M., McCabe, C. et al. Multicellular communities are perturbed in the aging human brain and Alzheimer’s disease. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01356-x
На пути к созданию карты организации рецепторов в коре головного мозга
Для понимания динамики и функций нейронных цепей, которые зависят от опосредованных рецепторами взаимодействий, необходимо создать комплексную карту организации рецепторов в регионах коры. Международная группа исследователей использовали авторадиографию рецепторов in vitro для измерения плотности 14 типов рецепторов нейромедиаторов в 109 областях коры головного мозга макак. Они обнаружили принципиальный градиент экспрессии рецепторов на нейрон, что соответствует кортикальной иерархии от сенсорной коры к высшим когнитивным областям. Второй градиент, управляемый рецепторами серотонина 5-HT1A, достигает максимума в передней поясной извилине, режиме по умолчанию и сетях значимости. Их данные показывают, что макаки могут быть многообещающей трансляционной моделью серотонинергической обработки и нарушений, поскольку обнаруженная ими картина экспрессии 5-HT1A-рецепторов серотонина характерна и для мозга человека. Градиенты рецепторов могут обеспечить быструю и надежную обработку информации в сенсорных областях коры и медленную и гибкую интеграцию в высших когнитивных областях.
Froudist-Walsh, S., Xu, T., Niu, M. et al. Gradients of neurotransmitter receptor expression in the macaque cortex. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01351-2
Новый репортер нейронной активности
Нейронная активность модулируется в различных временных масштабах, от субсекунд до часов, отражая изменения во внешней среде, внутреннем состоянии и поведении. Используя дрозофилу в качестве модели, исследователи разработали быстрый и двунаправленный репортер нейронной активности, который в минутном масштабе обеспечивает клеточное считывание недавней активности нейронов. Этот репортер использует ядерное и цитоплазматическое распределение коактиватора транскрипции из цитоплазмы в ядро, регулируемого CREB(CRTC). Исследователям удалось создать автоматизированную процедуру на основе машинного обучения для эффективной количественной оценки репортерного сигнала.
Bonheur, M., Swartz, K.J., Metcalf, M.G. et al. A rapid and bidirectional reporter of neural activity reveals neural correlates of social behaviors in Drosophila. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01357-w
Текст: Анна Удоратина
