В июньском выпуске Nature Neuroscience мы узнаем о том, как иммунная система организма может повилять на развитие нейродегенеративных заболеваний; как происходит регуляция функций головного мозга во сне; о психоделиках, как новых потенциальных антидепрессантах; роли мозжечка в регуляции поведения и развитии психиатрических заболеваний и многом другом.
Клетки периферической иммунной системы могут проникать в мозг и влиять на развитие нейродегенеративных заболеваний
Несмотря на то, что основными иммунными клетками центральной нервной системы является микроглия, исследователи показывают, что и клетки периферической иммунной системы способны проникать в ЦНС и влиять на патологию и модификации течения нейродегенеративных процессов. Это – Т-клетки, а также в ограниченной степени моноциты и макрофаги. Однако действие этих клеток не всегда оказывает положительное влияние. Например, при боковом амиотрофическом склерозе действующие на периферии макрофаги вызывают нейродегенерацию. То же характерно для болезни Альцгеймера. Рассмотрение участия периферических иммунных клеток при нейродегенеративных заболеваниях помогает обнаружить новые биомаркеры развивающегося заболевания и разработать новые терапевтические мишени для доступа к ЦНС.
Berriat et al. The contribution of the peripheral immune system to neurodegeneration. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01323-6
Что приводит к разрушению гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера
Ранним признаком болезни Альцгеймера может быть нарушение гематоэнцефалоического барьера. Распад сосудисто-нервных единиц приводит к поступлению в ЦНС токсических электретов и патогенов из крови, вызывая воспалительные реакции. На данный момент неизвестно, какие изменения происходят в определенных типах клеток. Исследователи представляют атлас 22 500 транскриптомов одиночных цереброваскулярных клеток из шести областей мозга, в которых обнаруживаются существенные пропорциональные и транскрипционные различия между областями. Кроме того, исследователи обнаружили почти 3000 дифференциально экспрессируемых генов, специфичных для типов клеток, при болезни Альцгеймера. Некоторые коэкспрессированные генные модули сосудистой, глиальной и нейрональной систем указывают на скоординированную дисрегуляцию нейрососудистых единиц при болезни Альцгеймера.
Sun, N., Akay, L.A., Murdock, M.H. et al. Single-nucleus multiregion transcriptomic analysis of brain vasculature in Alzheimer’s disease. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01334-3
Как остановить развитие болезни Альцгеймера?
При боковом амиотрофическом склерозе и лобно-височной долевой дегенерации в гибнущих нейронах накапливаются белковые цитоплазматические включения. Основным компонентом цитоплазматических включений является TDP-43. Однако до сих пор остаются неполными знания о последовательности и структурных детерминантах его агрегации и нейротоксичности. Исследователи из Швейцарии разработали новый метод получения рекомбинантных полноразмерных филаментов TDP-43, которые демонстрируют последовательность и морфологические особенности, аналогичные таковым у филаментов TDP-43, полученных из мозга. В работе показано, что филаменты TDP-43 содержат богатое β-листами спиральное амилоидное ядро, обнажение которого необходимо для распространения патологии TDP-43 и усиления высева агрегатов TDP-43, полученных из мозга. Предполагается, что ингибирование ферментов, опосредующих расщепление агрегатов TDP-43, может быть эффективной стратегией замедления развития заболевания.
Kumar, S.T., Nazarov, S., Porta, S. et al. Seeding the aggregation of TDP-43 requires post-fibrillization proteolytic cleavage. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01341-4
Меланин-концентрирующий гормон как фактор гомеостаза нейронов
Ранние проявление болезни Альцгеймера в мышиных моделях, когда симптомы еще отсутствуют, но накопление амилоида уже началось, связывают с гиперактивностью нейронов гиппокампа во сне или при анестезии. У людей в такой ситуации наблюдается нарушение сна с возникающими эпилептоподобными разрядами. Проявление симптомов в начальной фазе болезни, как предполагается, отсутствует благодаря гомеостатической пластичности – способности нейронов к коррекции отклонений своей активности, – механизмы которой остаются невыясненными. Коллектив авторов определил меланин-концентрирующий гормон как модулятор стабильной частоты возникновения потенциала действия и синаптической передачи в гиппокампе. Нейроны, экспрессирующие этот гормон в гипоталамусе, активны во время сна, и в мышиной модели ранней болезни Альцгеймера активная доля этих нейронов снижена, вследствие чего наблюдаются проблемы со сном.
Calafate, S., Özturan, G., Thrupp, N. et al. Early alterations in the MCH system link aberrant neuronal activity and sleep disturbances in a mouse model of Alzheimer’s disease. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01325-4
Психоделики – новые антидепрессанты?
Предварительные клинические испытания показывают, что психоделики (ЛСД и псилоцибин) имеют перспективы использования в качестве быстродействующих антидепрессантов, которые по эффективности не уступают одобренным антидепрессантам. Однако применение психоделиков в целях лечения депрессии осложняется из-за опасений, что психоделики могут вызывать стойкое расстройство восприятия из-за их галлюциногенности или необратимые эпизоды психоза у восприимчивых людей. В последнее время появляются данные о том, что галлюциногенные эффекты психоделиков можно отделить от антидепрессивноподобных эффектов и эффектов, способствующих пластичности. В новом исследовании демонстрируется прямая связь ЛСД и псилоцибина с рецептором нейротрофического фактора BDNF TrkB (центральный медиатор терапевтического действия антидепрессантов) со сродством в 1000 раз выше, чем у других антидепрессантов. Данные авторов позволяют предположить, что TrkB-положительные аллостерические модуляторы с высоким сродством, лишенные активности 5-HT2A (рецепторы серотонина, с которыми связывают появление галлюцинаций при приеме психоделиков), могут сохранять антидепрессивный потенциал ЛСД и псилоцибина без галлюциногенных эффектов.
Moliner, R., Girych, M., Brunello, C.A. et al. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01316-5
Психические расстройства у детей связывают с особенностями развития мозжечка
Используя показатель полигенности (polygenic scores, PGS), можно определить суммарное влияние нескольких генетических вариантов на фенотип человека. Этот показатель можно применить, например, для выявления геномного риска развития психиатрических заболеваний. Исследователи из США использовали PGS для определения механизмов развития нервной системы, связанных с возникновением психиатрических заболеваний, а также для оценки рисков развития соответствующих симптомов у детей. В своей работе они показали, что узкая полигенная шкала перекрестных расстройств нейроразвития оказались более чувствительной и смогла отразить риски развития для восьми психических расстройств. PGS-ассоциированные гены, связанные с развитием нервной системы, преимущественно экспрессируются в мозжечке в период развития эмбриона, а меньший объем серого вещества в этой структуре мозга показал корреляцию с развитием симптомов психических расстройств, проявляющихся в детстве.
Hughes, D.E., Kunitoki, K., Elyounssi, S. et al. Genetic patterning for child psychopathology is distinct from that for adults and implicates fetal cerebellar development. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01321-8
Исследователи описывают разнообразные клетки микроглии
Клетки микроглии довольно разнообразны. Неизвестно, существуют ли субпопуляции микроглии с различной экспрессией специфических белков и разными функциями. Исследователи описывают подтип микроглии, экспрессирующий фермент аргиназу-1, который обнаруживается преимущественно в базальном переднем мозге и вентральном полосатом теле во время раннего постнатального развития мышей. Этот подтип морфологически неотличим от соседней микроглии ARG1-, но может определяться отчетливым транскриптомным профилем и уникальным пространственным и временным распределением и выполнять уникальную функцию в развивающемся мозге. В частности, специфический для этого типа клеток нокдаун Arg1 приводит к недостаточной холинергической иннервации и нарушению созревания дендритных отростков в гиппокампе, что, в свою очередь, приводит к нарушению долгосрочной потенциации и когнитивным поведенческим дефицитам у самок мышей.
Stratoulias, V., Ruiz, R., Kanatani, S. et al. ARG1-expressing microglia show a distinct molecular signature and modulate postnatal development and function of the mouse brain. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01326-3
Неожиданная роль синуклеинов
Несмотря на то, что эндоканнабиноиды являются одними из самых мощных модуляторов синаптической передачи во всей нервной системе, об их высвобождении из постсинаптических отделов еще мало что известно. Исследователи из США сделали неожиданное открытие: для высвобождения эндоканнабиноидов необходимы синуклеины – белки, преимущественно экспрессирующиеся в нервной ткани и в некоторых опухолях, а также ключевые факторы, способствующие болезни Паркинсона. Делеция синуклеина блокирует эндоканнабиноид-зависимую синаптическую пластичность. Учитывая пресинаптическую роль синуклеинов в регуляции жизненного цикла везикул, авторы предполагают, что эндоканнабиноиды высвобождаются посредством механизма мембранного взаимодействия.
Albarran, E., Sun, Y., Liu, Y. et al. Postsynaptic synucleins mediate endocannabinoid signaling. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01345-0
Сенсорная информация необходима для быстрой поведенческой адаптации
Врожденное поведение представляет собой определенный алгоритм действий, направленный на достижение удовлетворение текущей потребности. Прогресс управляется специализированными сенсорными сигналами, которые вызывают переходы между компонентами в соответствующем контексте. Исследователи охарактеризовали алгоритм поведения откладывания яиц дрозофилы и обнаружили значительную вариабельность переходов между компонентными действиями, что придает организму адаптивную гибкость. Авторы работы подтверждают, что сенсорная информация, обрабатываемая в критические моменты, позволяет гибко корректировать действия компонентов для удовлетворения потребностей в различных внутренних и внешних средах.
Cury, K.M., Axel, R. Flexible neural control of transition points within the egg-laying behavioral sequence in Drosophila. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01332-5
Как мозг человека связывает события в историю
Предполагается, что в головном мозге грызунов процесс связывания отдельных пережитых событий происходит благодаря автономным нейронным реактивациям, когда они строят модели пространственной среды. «Сшивка» событий необходима для придания им смысла, что можно в дальнейшем использовать для коррекции поведения. Исследователи показывают, что, понимая естественное повествование, люди реактивируют нейронные представления прошлых событий. Эти реактивации происходит в гиппокампе и сети пассивного режима работы мозга, где они наиболее избирательны по отношению к соответствующим прошлым событиям, и происходят они на границах между продолжающимися повествовательными событиями.
Hahamy, A., Dubossarsky, H. & Behrens, T.E.J. The human brain reactivates context-specific past information at event boundaries of naturalistic experiences. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01331-6
Увеличение притока крови способствует ускорению очищения головного мозга
Глимфатическая система занимается выведением продуктов метаболизма из головного мозга. Авторы нового исследования, посвященного изучению связи между увеличением мозгового кровотока за счет нервной активности с функционированием глимфатической системой, предположили, что расширение сосудов, вызванное сенсорной стимуляцией, способно ускорить ток ликвора в дополнение к увеличению местного кровотока. Анализ показал, что стимуляция усов увеличивала как глимфатический приток почти в два раза, так и клиренс в соматосенсорной коре головного мозга мышей. Исследователи показали, что функциональная гиперемия усиливает не только поступление метаболитов, но и удаление метаболических отходов из головного мозга.
Holstein-Rønsbo, S., Gan, Y., Giannetto, M.J. et al. Glymphatic influx and clearance are accelerated by neurovascular coupling. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01327-2
Роль мозжечка в двигательном обучении
Роль мозжечка в двигательном контроле и обучении движениям сложно переоценить. Предполагается, что мозжечок совершенствует движение посредством регулировок в реальном времени. Исследователи на мышином мозге проверили, использует ли мозжечок информацию о пределах досягаемости в качестве предсказателя для корректировки кинематики досягаемости. Авторам работы впервые удалось определить реакцию в клетках Пуркинье на популяционном уровне, которая масштабируется обратно пропорционально скорости достижения, указывая на кору мозжечка как на потенциальный участок, связывающий кинематические предикторы и упреждающий контроль.
Calame, D.J., Becker, M.I. & Person, A.L. Cerebellar associative learning underlies skilled reach adaptation. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01347-y
Предсказывание спонтанных состояний хронической боли по нейронной активности
До сих пор остается неизвестным, какая активность мозга лежит в основе хронической боли и как она связана с острой болью. В новом исследовании четырем людям с рефрактерной нейропатической болью имплантировали внутричерепные электроды в переднюю поясную извилину и орбитофронтальную кору. Выбор областей обоснован их функциональным значением: фронтальные области объединяют соматосенсорные, аффективные и когнитивные аспекты боли; орбитофронтальная кора имеет реципрокные связи с передней поясной извилиной и многими другими областями функциональной сети боли, что позволяет ей влиять на восприятие боли. Исследователям удалось предсказать индивидуальные оценки тяжести хронической боли на основе активности нейронов с высокой чувствительностью, используя методы машинного обучения.
Shirvalkar, P., Prosky, J., Chin, G. et al. First-in-human prediction of chronic pain state using intracranial neural biomarkers. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01338-z
Роль гипоталамуса, таламуса и коры в консолидации памяти
Множество исследований, изучающих консолидацию долговременной памяти, демонстрируют важную роль сна в этом процессе. Теория консолидации памяти говорит о том, что формирование декларативного следа памяти начинается в гиппокампе, а затем продолжается в коре головного мозга, притом этот переход зависит от автономной реактивации полученной информации гиппокампом во время пульсаций, в первую очередь во время медленноволнового сна. Используя глубокую стимуляцию префронтальной коры головного мозга человека с обратной связью в режиме реального времени во время сна, исследователи проверили ее влияние на электрофизиологию сна и на ночную консолидацию декларативной памяти. Авторы работы показывают, что гиппокампо-таламокортикальная синхронизация во время сна причинно поддерживает консолидацию памяти человека.
Geva-Sagiv, M., Mankin, E.A., Eliashiv, D. et al. Augmenting hippocampal–prefrontal neuronal synchrony during sleep enhances memory consolidation in humans. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01324-5
Этическая сторона полногеномных исследований. Насколько необходимо правовое регулирование изучения генома?
Полногеномные исследования, направленные на изучение роли генов в развитии какого-либо признака, привели к выявлению надежных статистических связей генетических вариантов с многочисленными характеристиками. Эти результаты могут дать представление о биологии, лежащей в основе этих признаков, и помочь в диагностике. Авторы статьи обсуждают этические проблемы, связанные с полногеномными исследованиями, и говорят о необходимости правового регулирования хранения, обработки и ответственного использования генетических данных.
de Hemptinne, M.C., Posthuma, D. Addressing the ethical and societal challenges posed by genome-wide association studies of behavioral and brain-related traits. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01333-4
Текст: Анна Удоратина
Читайте материалы нашего сайта во ВКонтакте, Яндекс-Дзен и канале в Telegram.
