Исследователи из США смогли замедлить течение одного из самых непредсказуемых типов заболеваний – прионных болезней у модельных животных. Очередная попытка использовать для этого антисмысловые олигонуклеотиды на сей раз увенчалась успехом. Работа, сулящая прорыв в терапии, опубликована в журнале JCI Insight.
Графический абстракт работы. Вверху: развитие болезни в мышиной модели, внизу — антисмысловая терапия блокирует РНК. Илл. из обсуждаемой статьи
Прионные болезни – одна из самых необычных форм инфекционных заболеваний, инфекционным агентом которых является неправильно свернутый белок. Первая такая болезнь была описана Гансом Крейцфельдом и Альфонсом Мария Якобом, а в 1997 году за объяснение природы этой болезни Стэнли Прузинер удостоился Нобелевской премии по физиологии или медицине.
Идея антисмысловой терапии заключается в следующем. Как известно, синтез белка происходит по схеме: информация об аминокислотной последовательности закодирована в гене. Она считывается РНК, после чего на матрице РНК в рибосоме синтезируется белок. Если ввести в организм так называемые антисмысловые нуклеотиды, то они свяжутся с матричной РНК и не позволят рибосоме считать с нее структуру белка: трансляция адресного гена блокируется. В итоге нужный нам белок не синтезируется.
Сотрудники Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и Института Броуда использовали подобные олигонуклеотиды в борьбе с мышиной моделью скрейпи (почесуха овец). В этом случае мыши сначала заражались непосредственной инъекцией препарата гомогенизированного мозга мышей со скрейпи в терминальной стадии, а затем им вводили профилактическую инъекцию антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) к гену прионного белка Prnp непосредственно в желудочки мозга.
Предыдущие попытки использовать антисмысловую терапию проводились постоянным введением небольших доз и не принесли особого успеха. На этот раз авторы исследовали два других метода. В первом мышам делалась однократная инъекция большой дозы препарата примерно на 120-й день жизни – незадолго до обычного времени первого появления симптомов у мышей линии скрейпи. В этом случае появление симптомов удалось отодвинуть на 55процентов (87 дней). Во втором случае мышам делались инъекции каждые 2-3 месяца. Как отмечают авторы, в этом случае продолжительность жизни экспериментальных животных увеличивалась на 61-98 процентов.
Если учесть, что прионные заболевания, как правило, вообще неизлечимы, это – очень хороший результат. Особую важность он обретает в свете совсем недавней работы, показывающей прионный характер распространения болезни Паркинсона из кишечника по блуждающему нерву в мозг.
Текст: Алексей Паевский
Antisense oligonucleotides extend survival of prion-infected mice. Gregory J. Raymond, … , Byron Caughey, Sonia M. Vallabh